The role of beta-3 receptors and sphingosine 1-phosphate in the regulation of myocardial metabolism in sepsis

β3受体和1-磷酸鞘氨醇在脓毒症心肌代谢调节中的作用

• 批准号: 21K09009
• 负责人: 岡田 基
• 金额: $ 2.33万
• 依托单位: Asahikawa Medical College
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09009/
• 关键词: 敗血症; β３受容体; CLP; S1P; Fingolimod; スフィンゴシン1リン酸; 心筋代謝

敗血症など大きな生体侵襲が加わると、systemic inflammatory response syndrome (SIRS)と呼ばれる炎症性メディエーターが産生される病態になると同時に、抗炎症性サイトカインなどが産生され、細胞機能が低下し宿主の全身状態により多臓器不全に陥る。この際、心臓のエネルギー代謝機構が脂肪酸代謝から変化する、いわゆる、メタボリックスイッチをきたすと考えられている。β3アドレナリン受容体（B3AR）は脂肪酸代謝に関連し、心不全で発現が増加するが、敗血症モデルにおいてB3AR遮断により、心機能と生命予後を改善させることを報告した。一方、脂質メディエーターであるスフィンゴシン１リン酸(S1P)は敗血症や心不全で血中濃度が低下することが報告されている。一方、FingolimodはFDAが承認したS1PR標的薬でリンパ球上のS1PR1の機能的アンタゴニストとして作用し、敗血症でのサイトカインの産生を抑制する可能性が期待できる。我々の作成した盲腸結紮穿孔(CLP)マウスは24時間で50%以上が死亡することを確認しているが、Fingolimod投与群の24時間生存率は優位に高かった。また、心エコーによる心機能評価では, CLPによる左室内腔の拡大と左室駆出率の低下の改善を認めた。心筋組織におけるPCRにおいてIL-6, TNF-aなどのサイトカインの発現の低下、及び、S1P及びスフィンゴシンキナーゼSPHK1の発現低下の抑制を認めた。S1Pの刺激によるGiの活性化は、B3AR刺激と同様にPI3Kを介して、Akt, Rac, Ras-ERK, そしてPLCを活性化することが明らかになった。多発性硬化症の治療薬として認可されているFingolimodの敗血症への有効性が示唆され、臨床応用が期待できると考えられた。当初の予定ではB3ARノックアウトマウスによる実験を予定していたが、購入できずFingolimodでの実験を優先した。最終年度は計画通り遂行する予定である。

Blood poisoning, increased invasion of organisms, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), inflammatory response syndrome, anti-inflammatory response syndrome, decreased cellular function, and multiple organ dysfunction. The metabolic mechanism of fatty acid metabolism in the heart of the heartβ3-AR receptor (B3AR) is associated with fatty acid metabolism, increased development of cardiac insufficiency, increased blood toxicity, B3AR blockade, improved cardiac function and life expectancy. A prescription, lipid, acid (S1P), poisoning, heart failure, low blood concentration, and report. On the one hand, it is expected that Fingolimod will be recognized by the FDA for the role of S1PR1 in the S1PR standard and the possibility of suppressing the occurrence of sepsis. We made cecal ligation and puncture (CLP), which resulted in more than 50% mortality at 24 hours. The improvement of left ventricular lumen size and left ventricular ejection rate was recognized by cardiac function evaluation. The expression of IL-6, TNF-a and S1P in cardiac muscle tissue was inhibited by PCR. The activation of Gi by S1P stimulation, PI3K by B3AR stimulation, Akt, Rac, Ras-ERK and PLC by B3AR stimulation are all related to the activation of Gi. The treatment of multiple sclerosis has been approved by the Chinese Academy of Sciences and the Chinese Academy of Sciences. At the beginning, we decided to give priority to the implementation of B3AR and the implementation of Fingolimod. The final annual plan is to be carried out.

项目成果

敗血症性心筋症における心筋ミトコンドリアの構造的・機能的異常と治療戦略

脓毒症心肌病心肌线粒体的结构和功能异常及治疗策略

• 发表时间: 2023
• 作者: 黒嶋健起;岡田 基
• 通讯作者: 岡田 基

心血管系システムとβ３受容体

心血管系统和β3受体

• 发表时间: 2021
• 作者: 神谷真子;高山英次;川木晴美,梅村直己;上野恭平;松並晃弘;安藤恵;住友伸一郎;智原栄一,近藤信夫;広田 喜一;岡田 基
• 通讯作者: 岡田 基