The role of beta-3 receptors and sphingosine 1-phosphate in the regulation of myocardial metabolism in sepsis

β3受体和1-磷酸鞘氨醇在脓毒症心肌代谢调节中的作用

• 批准号: 21K09009
• 负责人: 岡田 基
• 金额: $ 2.33万
• 依托单位: Asahikawa Medical College
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09009/
• 关键词: 敗血症; β３受容体; CLP; S1P; Fingolimod; スフィンゴシン1リン酸; 心筋代謝

敗血症など大きな生体侵襲が加わると、systemic inflammatory response syndrome (SIRS)と呼ばれる炎症性メディエーターが産生される病態になると同時に、抗炎症性サイトカインなどが産生され、細胞機能が低下し宿主の全身状態により多臓器不全に陥る。この際、心臓のエネルギー代謝機構が脂肪酸代謝から変化する、いわゆる、メタボリックスイッチをきたすと考えられている。β3アドレナリン受容体（B3AR）は脂肪酸代謝に関連し、心不全で発現が増加するが、敗血症モデルにおいてB3AR遮断により、心機能と生命予後を改善させることを報告した。一方、脂質メディエーターであるスフィンゴシン１リン酸(S1P)は敗血症や心不全で血中濃度が低下することが報告されている。一方、FingolimodはFDAが承認したS1PR標的薬でリンパ球上のS1PR1の機能的アンタゴニストとして作用し、敗血症でのサイトカインの産生を抑制する可能性が期待できる。我々の作成した盲腸結紮穿孔(CLP)マウスは24時間で50%以上が死亡することを確認しているが、Fingolimod投与群の24時間生存率は優位に高かった。また、心エコーによる心機能評価では, CLPによる左室内腔の拡大と左室駆出率の低下の改善を認めた。心筋組織におけるPCRにおいてIL-6, TNF-aなどのサイトカインの発現の低下、及び、S1P及びスフィンゴシンキナーゼSPHK1の発現低下の抑制を認めた。S1Pの刺激によるGiの活性化は、B3AR刺激と同様にPI3Kを介して、Akt, Rac, Ras-ERK, そしてPLCを活性化することが明らかになった。多発性硬化症の治療薬として認可されているFingolimodの敗血症への有効性が示唆され、臨床応用が期待できると考えられた。当初の予定ではB3ARノックアウトマウスによる実験を予定していたが、購入できずFingolimodでの実験を優先した。最終年度は計画通り遂行する予定である。

Sepsis な <s:1> large な な body invasion が plus わると systemic inflammatory response syndrome (SIRS) と shout ば れ る inflammatory メ デ ィ エ ー タ ー が produce さ れ る pathological に な る と に at the same time, anti inflammatory サ イ ト カ イ ン な ど が produce さ れ low, cell function が し host の systemic state に よ り viscera more insufficiency に 陥 る. こ の international is crucial, the heart is の エ ネ ル ギ ー fatty acid metabolism in metabolic institutions が か ら variations change す る, い わ ゆ る, メ タ ボ リ ッ ク ス イ ッ チ を き た す と exam え ら れ て い る. Beta 3 ア ド レ ナ リ ン fatty acid metabolism in the capacity of body (B3AR) は に masato even し, incomplete heart で 発 now が raised す る が, sepsis モ デ ル に お い て B3AR interrupt に よ り, heart function と を after life to improve さ せ る こ と を report し た. Party, lipids メ デ ィ エ ー タ ー で あ る ス フ ィ ン ゴ シ ン 1 リ ン acid (S1P) は sepsis や heart insufficiency で blood levels low が す る こ と が report さ れ て い る. Party, Fingolimod は FDA が admitted し た S1PR mark 薬 で リ ン パ ball の S1PR1 の functionary ア ン タ ゴ ニ ス ト と し て し, sepsis で の サ イ ト カ イ ン の を an adverse す る possibility が expect で き る. I 々 の made し た cecum ligation perforation (CLP) マ ウ ス は で 24 time by more than 50% が death す る こ と を confirm し て い る が, Fingolimod cast and group of 24 time survival の は optimal bit high に か っ た. ま た, heart エ コ ー に よ る heart function evaluation 価 で は, CLP に よ る left interior cavity の company, big と low の の improve left ventricular 駆 rate を recognize め た. Heart muscle tissue に お け る PCR に お い て IL - 6, TNF -a な ど の サ イ ト カ イ ン の 発 is の is low, and び, S1P and び ス フ ィ ン ゴ シ ン キ ナ ー ゼ SPHK1 の 発 now low の inhibit を recognize め た. S1P の stimulus に よ る Gi の activeness は, B3AR stimulation と with others に PI3K を interface し て, Akt, Rac, Ras - ERK, そ し て PLC を activeness す る こ と が Ming ら か に な っ た. Multiple 発 sclerosis の treatment 薬 と し て recognition さ れ て い る Fingolimod の sepsis へ の have sharper sex が in stopping さ れ, clinical 応 が expect で き る と exam え ら れ た. Original の designated で は B3AR ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス に よ る be 験 を designated し て い た が, buy で き ず Fingolimod で の be 験 を priority し た. The final annual <s:1> plan will be carried out through する approved である.

项目成果

敗血症性心筋症における心筋ミトコンドリアの構造的・機能的異常と治療戦略

脓毒症心肌病心肌线粒体的结构和功能异常及治疗策略

• 发表时间: 2023
• 作者: 黒嶋健起;岡田 基
• 通讯作者: 岡田 基

心血管系システムとβ３受容体

心血管系统和β3受体

• 发表时间: 2021
• 作者: 神谷真子;高山英次;川木晴美,梅村直己;上野恭平;松並晃弘;安藤恵;住友伸一郎;智原栄一,近藤信夫;広田 喜一;岡田 基
• 通讯作者: 岡田 基