Development of therapeutic agents for glioblastoma based on the synthesis of bronanserin metabolites and new derivatives

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2022年度は、まず、代謝物M1の抗がん作用の阻害メカニズム解析を行った。その結果。BLO-M1は、膠芽腫細胞(U251, T98G)それぞれにおいてBLOよりも4倍程度強い活性を示すことを明らかとした。さらに、細胞骨格形成経路との関連性を検討した結果、U251細胞ののアクチンフィラメント形成がIC50付近(10μM)で減弱することを見出した。一方、スクラッチ圧政による遊走抑制効果を検討したところ、IC50付近(10μM)では効果が弱く、20μMで抑制効果を示していた。この結果は、BLOとは異なるメカニズムを有していることが示唆された。次に、主要代謝物のBLO-M1のin vivo実験も志向したスケールアップのための合成ルート改良を行った。ミリグラムスケールの合成法では低収率かつ最終生成物の生成が困難であったことから、無保護のピペラジンを導入段階を、片方のBoc保護されたピペラジンの導入、続く脱保護による方法に変更することでBLO-M1のグラムスケール合成法を確立した。さらに。活性向上を目指したBLO誘導体の合成を行った。BLO誘導体を13個合成し、悪性神経膠芽腫細胞 (U251) 細胞増殖率の変化で評価を行なった。その結果、AM2, 5, 6の活性が大きく上昇し、BLO-M1の知見も踏まえ、ピペラジン環4位の窒素は無置換が望ましく、水素結合ドナーとしての働きが活性発現に寄与している可能性が示唆された。2023年度は、BLO-M1の活性メカニズム解明を引き続き行い、さらに、動物モデルにおいて活性を示すことを明らかとしていく予定である。また、誘導体合成では、炭素環部分の縮環やヘテロ原子の導入、ベンゼン環部分の構造変換を行い、更なる構造活性相関データを取得する計画である。