Development of therapeutic agents for glioblastoma based on the synthesis of bronanserin metabolites and new derivatives

基于溴南色林代谢物和新衍生物的合成开发胶质母细胞瘤治疗药物

• 批准号: 21K09142
• 负责人: 清水 忠
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hyogo Medical University (2022)Hyogo University of Health Sciences (2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09142/
• 关键词: ブロナンセリン; 代謝物; 膠芽腫; 探索合成; 作用メカニズム; ドラッグリポジショニング; 新規誘導体

2022年度は、まず、代謝物M1の抗がん作用の阻害メカニズム解析を行った。その結果。BLO-M1は、膠芽腫細胞(U251, T98G)それぞれにおいてBLOよりも4倍程度強い活性を示すことを明らかとした。さらに、細胞骨格形成経路との関連性を検討した結果、U251細胞ののアクチンフィラメント形成がIC50付近(10μM)で減弱することを見出した。一方、スクラッチ圧政による遊走抑制効果を検討したところ、IC50付近(10μM)では効果が弱く、20μMで抑制効果を示していた。この結果は、BLOとは異なるメカニズムを有していることが示唆された。次に、主要代謝物のBLO-M1のin vivo実験も志向したスケールアップのための合成ルート改良を行った。ミリグラムスケールの合成法では低収率かつ最終生成物の生成が困難であったことから、無保護のピペラジンを導入段階を、片方のBoc保護されたピペラジンの導入、続く脱保護による方法に変更することでBLO-M1のグラムスケール合成法を確立した。さらに。活性向上を目指したBLO誘導体の合成を行った。BLO誘導体を13個合成し、悪性神経膠芽腫細胞 (U251) 細胞増殖率の変化で評価を行なった。その結果、AM2, 5, 6の活性が大きく上昇し、BLO-M1の知見も踏まえ、ピペラジン環4位の窒素は無置換が望ましく、水素結合ドナーとしての働きが活性発現に寄与している可能性が示唆された。2023年度は、BLO-M1の活性メカニズム解明を引き続き行い、さらに、動物モデルにおいて活性を示すことを明らかとしていく予定である。また、誘導体合成では、炭素環部分の縮環やヘテロ原子の導入、ベンゼン環部分の構造変換を行い、更なる構造活性相関データを取得する計画である。

Analysis of the <s:1> anti-が ん effects and <s:1> damage resistance of を, まず, and metabolite M1 in 2022 を row った. Youdaoplaceholder0 そ result. Bio - M1 は, plastic buds swell cells (U251, T98G) そ れ ぞ れ に お い て bio よ り も degree of four times stronger い activity を shown す こ と を Ming ら か と し た. さ ら に, cell bone formation 経 と の masato even sex を beg し 検 た results, U251 cells の の ア ク チ ン フ ィ ラ メ ン ト form が IC50 paying nearly (10 microns) weakened で す る こ と を shows し た. Side, ス ク ラ ッ チ 圧 zheng に よ る wander inhibition of unseen fruit を beg し 検 た と こ ろ, pay close IC50 (10 microns) で は unseen fruit が weak く, 20 microns で inhibition of unseen fruit を shown し て い た. The results of <s:1> る and BLOと なるメカニズムを are different from なるメカニズムを by <s:1> て る る とが とが された suggesting された. Main metabolites の に, bio - M1 の in vivo be 験 も ambition し た ス ケ ー ル ア ッ プ の た め の synthetic ル ー ト improved line を っ た. ミ リ グ ラ ム ス ケ ー ル の synthesis で は low 収 rate か つ product の generated が difficult で あ っ た こ と か ら, unprotected の ピ ペ ラ ジ ン を import Duan Jie を, slice の bok protection さ れ た ピ ペ ラ ジ ン の import, 続 く off protection に よ に る method - more す る こ と で bio - M1 の グ ラ ム ス ケ ー ル synthesis を establish し た. Youdaoplaceholder0. Activity upward を eye finger たBLO induces <s:1> synthesis を row った. The <s:1> variation of the proliferation rate of 13 synthetic <s:1> and 悪 glioma cells (U251) in BLO-induced を cells で evaluation 価を row なった. そ の result, AM2, 5, 6 の active が big き く rising し, bio - M1 の knowledge も tread ま え, ピ ペ ラ ジ ン ring four の は without smothering element displacement が hope ま し く, water element combination ド ナ ー と し て の 働 き が active 発 に send and し て い が る possibility in stopping さ れ た. 2023 annual は, bio - M1 の active メ カ ニ ズ ム interpret を lead き 続 き い, さ ら に, animal モ デ ル に お い を て activity in す こ と を Ming ら か と し て い く designated で あ る. ま た, inducing synthesis で は, carbon ring part の shrinkage ring や ヘ テ ロ atomic の import, ベ ン ゼ ン ring part の structural variations in line を い, more な る tectonic active phase masato デ ー タ を obtain す る project で あ る.

项目成果

Effect of blonanserin on the proliferation and migration of glioblastoma cells

• DOI: 10.1691/ph.2023.1821
• 发表时间: 2023-05-01
• 期刊: PHARMAZIE
• 影响因子: 1.6
• 作者: Tsuchiya，N.;Okamoto，K.;Shimizu，T.
• 通讯作者: Shimizu，T.

ブロナンセリン主要代謝物の膠芽腫に対する抗癌活性の評価

布南色林主要代谢物抗胶质母细胞瘤活性评价

• 发表时间: 2023
• 作者: 岡本 兼弥;土屋 菜摘;森山 雅月;中尾 周平;馬渕 美雪;清水 忠
• 通讯作者: 清水 忠