Molecular pathogenesis of proliferation and invasion in glioma stem-like cells related to recurrence of glioblastoma: a role of CD44 and osteopontin regulated by different levels of hypoxia

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膠芽腫における腫瘍幹細胞（Cancer stem cell：CSC）の存在は、膠芽腫摘出腔辺縁の局所再発における主要な要因と考えられる。これまでに我々は、腫瘍周辺におけるCSCの発現と作用を調べるため、膠芽腫組織を中心部と辺縁部に分け、各部位で発現している幹細胞マーカーを解析し、画像との対比、予後との関係、及び新規治療の可能性について検討を行ってきた。具体的には、当院で手術を施行した膠芽腫患者で、ナビゲーション下に腫瘍中心部と辺縁部を同定、各部位から組織を採取し、各種幹細胞マーカー及び関連分子の発現を解析すると共に、当院にて樹立したグリオーマ幹細胞様（GSL）細胞を用いて浸潤能や増殖能などの機能解析を行った。結果、画像上、浸潤型の腫瘍では、CD44が中心部と比較して辺縁部でより多く発現しており、早期に再発を来たし予後不良であった。一方、境界鮮明型の腫瘍では辺縁部でのCD44の発現が低下する一方で、VEGFの発現量が多く、高い増殖能を示した。また、樹立したGSL細胞はCD44の発現が高く、同細胞は高い浸潤能を有しており、CD44をknockdownすることでそれらの活性は抑制された。一方、CD44をknockdownしたGSL細胞をマウス脳内に移植すると、腫瘍の浸潤のみならず増殖も抑制され、マウスは長期間生存した。加えて、これらの作用にはHIF-1およびHIF-2が関与していることが明らかとなった。以上より、腫瘍摘出腔辺縁部にCD44高発現のCSCが多く存在する症例では、同細胞群が高い浸潤性、早期再発に関与していると思われ、腫瘍辺縁部に残存したCD44発現腫瘍幹細胞の制御機構、特に低酸素環境をいかに是正するかを検討することが、膠芽腫における新たな治療戦略の確立に繋がると思われる。