Innovative treatment of soft tissue tumors by air plasma-activated medium

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これまでの研究から、APAMは骨肉腫に主として酸化的細胞死を誘発し、そのうちの一つはフェロトーシスであることがわかった。フェロトーシスは過酸化脂質の蓄積によって生じ、その生成の代表的な経路は、過酸化水素(H2O2)と２価鉄 (Fe (II))のフェントン反応を介するヒドロキシルラジカル産生から開始される経路である。このシナリオに一致して、H2O2のカタラーゼによる消去ならびにFe (II)の除去は細胞死を抑制した。さらに、ヒドロキシルラジカルやそれと脂質の反応で生成される脂質ラジカルの増加も確認された。フェロトーシス阻害剤であるフェロスタチンー１は脂質ラジカル消去剤であることから、この経路がフェロトーシスが起きる経路であると考えられた。APAMに対する細胞感受性が増殖状態によって変化することが観察されていたが、非可逆的カタラーゼ阻害剤3-アミノトリアゾール (3-AT)が細胞内H2O2を増加させて感受性を著しく増大させることを見出した。この発見は、H2O2が細胞死の重要なメディエーターであることの更なる証拠となった。次に、前年度に発見したMPMCのメカニズムを解析した。カタラーゼならびにFe (II)の除去は、MPMCも強く抑制したことから、H2O2とFe (II)はMPMCの制御に関与する可能性が示された。Fe (II)がミトコンドリアの分裂―融合動態を調節しているか調べた。Fe (II)除去はミトコンドリアの過剰融合を引き起こし、一方、Fe (II)添加はミトコンドリアの分裂、断片化を誘発した。オルガネラ選択的Fe (II)プローブを用いた生細胞イメージングの結果、APAMはゴルジ装置や小胞体内不安定鉄プール (Labile iron pools, LIPs)の減少とミトコンドリア内LIPの増加を誘発することが明らかになった。