外傷性異所性骨化の病態解明と新規治療法の探索

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外傷性異所性骨化は重度の関節拘縮・強直を引き起こし著明な日常生活動作の低下につながる。治療として異所性骨化部位の外科的切除を行っても再度骨化を生じる場合も多く、確立した治療法および予防法がないため治療に難渋する。本研究は外傷性異所性骨化モデルマウスを作成し、様々なサイトカイン環境下での骨化病巣の評価を定量的および定性的に行うことで異所性骨化に対する炎症性サイトカインの関与を検討し、同定された候補サイトカインをターゲットとした新規治療法の探索を目的とする。は第1段階としてアキレス腱切断マウスを外傷性異所性骨化モデルマウスとして作成する手技を確立し、各種の炎症性サイトカインノックアウトマウス(TNF-αKOマウス、I L- 6KOマウス、IL-1β KOマウス)に同様の手技を行いコントロール群との比較を行ったところ、アキレス腱切断後10週での異所性骨化部の体積量がTNF-αKOマウスにおいて有意差をもって小さいという結果が得られた。同時に新規治療薬候補の探索として進行性骨化性線維異形成症の治療薬として臨床使用されているRapamycin (mTOR阻害薬) をアキレス腱切断マウスに投与したところ、10週での石灰化体積が抑制されていた。これらのモデルマウスから得られた結果を詳細に解析し、術後1週間後の腱切断部において、腱細胞の活性化を示すmTORリン酸化の有意な上昇を検出した。さらにmTORの上流で機能することが知られているTNFαを発現するF4/80陽性マクロファージが解剖部位に集積すること、野生型マウスに抗炎症剤であるセレコキシブまたはロキソプロフェンを投与すると、異所性骨化が有意に抑制されることを示した。