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Integrative proteomic analysis of PDX models to develop targeted therapies for sarcoma

PDX 模型的综合蛋白质组学分析以开发肉瘤的靶向治疗

基本信息

批准号：
21K09337
负责人：
濱田俊介
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Aichi Cancer Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

希少がんである骨軟部肉腫の大部分を占める、脂肪肉腫、未分化多形肉腫，平滑筋肉腫，滑膜肉腫などの非円形細胞肉腫においては、化学療法あるいは放射線療法に対する感受性は低い。近年、トラベクテジン、エリブリン、さらに分子標的治療薬であるパゾパニブなどが開発されているものの、その効果は限定的であり、分子生物学的な知見に基づく新たな骨軟部肉腫治療法の開発は、喫緊かつ最重要の課題である。そこで、本研究では、プロテオミクスを用いた革新的なアプローチによって、骨軟部肉腫の克服に取り組む。細胞表面タンパク質は、がんにおいて機能的に重要な役割を果たしているだけでなく、その局在から、直接的な治療標的としても非常に有望である。細胞表面タンパク質は細胞内タンパク質に比べて極めて微量であることから、本研究では骨軟部肉腫患者から外科手術によって採取された腫瘍検体を用いて患者腫瘍組織移植（patient-derived xenograft; PDX）モデルを作成し、PDX腫瘍を用いて細胞表面タンパク質（サーフェスオーム）解析とリン酸化タンパク解析による活性化シグナル経路同定を中心とした多層オミクス解析を行い、悪性化機構の解明と革新的治療標的分子の同定を目指す。現在までに骨軟部肉腫13症例（滑膜肉腫2例、平滑筋肉腫1例、未分化多型肉腫4例、繊維肉腫4例、横紋筋肉腫1例、悪性末梢神経鞘腫1例）についてPDXモデルを作成し、このうち５症例においては、さらに患者腫瘍由来細胞株（Patient-derived cells; PDC）を樹立できた。現在各PDX腫瘍のエクソーム解析、RNAシーケンス解析、プロテオーム解析を行っている。また、並行して、化学療法の感受性に関与する分子を網羅的に捕捉するために、PDCを用いてCRISPR-Cas9システムによるゲノムワイド機能スクリーニングを進めている。

The majority of the meat was found in the meat of the bone, fat, undifferentiated pleomorphic meat, smooth muscle, synovial meat, non-shaped cellular flesh, chemical method, radioimmunoassay, low sensitivity. In recent years, the treatment of antifungal drugs, antifungal drugs, and molecular drugs have been widely used in the treatment of human bone disease, the most important problems in the treatment of bone and meat in the world. The purpose of this study is to overcome the problems of bone tissue acquisition by means of innovative research methods. On the cell surface, it is very important to cut the energy of the machine. It is expected that there is a great deal of information on the surface of the cell, in the cell surface, in the cell surface and in the cell surface. In this study, bone marrow tissue grafts were obtained from patients with bone defects, and tissue grafts were obtained from patients with bone defects. Tissue transplantation (patient-derived xenograft) was used in this study. PDX) in this paper, the computer is made, and the PDX device is used to analyze the acidification effect on the surface of the cell. the activation mechanism is used to understand the molecular characterization of the innovative treatment. At present, there are 13 cases of synovial sarcomatosis (synovial synovium, 1 case of smooth muscle, 4 cases of undifferentiated pleomorphic sarcoidosis, 4 cases of synovial sarcoma, 1 case of transverse tendon, 1 case of sexual periphery). There are 13 cases of synovitis, 1 case of smooth muscle, 4 cases of undifferentiated polytypic meat, 4 cases of synovial sarcoma, 1 case of transverse tendon, 1 case of sexual peripheral nerve sheath, and 5 cases of synovitis, 5 cases of synovitis, 5 cases of synovitis, 4 cases of undifferentiated polytypic sarcomatosis, 4 cases of synovitis, 1 case of smooth muscle, 4 cases of undifferentiated polytypic sarcoidosis, 4 cases of synovitis, 1 case of smooth muscle muscle, 4 cases of undifferentiated polytypic sarcoma, 4 cases of synovial sarcoma, 1 case of Now you can parse the PDX data, analyze the RNAs, and parse the lines. Detection, concurrent testing, chemical detection of sensitivity and capture of the molecular network, and PDC can be used to improve the performance of the CRISPR-Cas9 network.