Integrative proteomic analysis of PDX models to develop targeted therapies for sarcoma

希少がんである骨軟部肉腫の大部分を占める、脂肪肉腫、未分化多形肉腫，平滑筋肉腫，滑膜肉腫などの非円形細胞肉腫においては、化学療法あるいは放射線療法に対する感受性は低い。近年、トラベクテジン、エリブリン、さらに分子標的治療薬であるパゾパニブなどが開発されているものの、その効果は限定的であり、分子生物学的な知見に基づく新たな骨軟部肉腫治療法の開発は、喫緊かつ最重要の課題である。そこで、本研究では、プロテオミクスを用いた革新的なアプローチによって、骨軟部肉腫の克服に取り組む。細胞表面タンパク質は、がんにおいて機能的に重要な役割を果たしているだけでなく、その局在から、直接的な治療標的としても非常に有望である。細胞表面タンパク質は細胞内タンパク質に比べて極めて微量であることから、本研究では骨軟部肉腫患者から外科手術によって採取された腫瘍検体を用いて患者腫瘍組織移植（patient-derived xenograft; PDX）モデルを作成し、PDX腫瘍を用いて細胞表面タンパク質（サーフェスオーム）解析とリン酸化タンパク解析による活性化シグナル経路同定を中心とした多層オミクス解析を行い、悪性化機構の解明と革新的治療標的分子の同定を目指す。現在までに骨軟部肉腫13症例（滑膜肉腫2例、平滑筋肉腫1例、未分化多型肉腫4例、繊維肉腫4例、横紋筋肉腫1例、悪性末梢神経鞘腫1例）についてPDXモデルを作成し、このうち５症例においては、さらに患者腫瘍由来細胞株（Patient-derived cells; PDC）を樹立できた。現在各PDX腫瘍のエクソーム解析、RNAシーケンス解析、プロテオーム解析を行っている。また、並行して、化学療法の感受性に関与する分子を網羅的に捕捉するために、PDCを用いてCRISPR-Cas9システムによるゲノムワイド機能スクリーニングを進めている。

希少がんである骨軟部肉腫の大部分を占める、脂肪肉腫、未分化多形肉腫，平滑筋肉腫，滑膜肉腫などの非円形細胞肉腫においては、化学療法あるいは放射線療法に対する感受性は低い。近年、トラベクテジン、エリブリン、さらに分子標的治療薬であるパゾパニブなどが開発されているものの、その効果は限定的であり、分子生物学的な知見に基づく新たな骨軟部肉腫治療法の開発は、喫緊かつ最重要の課題である。そこで、本研究では、プロテオミクスを用いた革新的なアプローチによって、骨軟部肉腫の克服に取り組む。細胞表面タンパク質は、がんにおいて機能的に重要な役割を果たしているだけでなく、その局在から、直接的な治療標的としても非常に有望である。細胞表面タンパク質は細胞内タンパク質に比べて極めて微量であることから、本研究では骨軟部肉腫患者から外科手術によって採取された腫瘍検体を用いて患者腫瘍組織移植（patient-derived xenograft; PDX）モデルを作成し、PDX腫瘍を用いて細胞表面タンパク質（サーフェスオーム）解析とリン酸化タンパク解析による活性化シグナル経路同定を中心とした多層オミクス解析を行い、悪性化機構の解明と革新的治療標的分子の同定を目指す。現在までに骨軟部肉腫13症例（滑膜肉腫2例、平滑筋肉腫1例、未分化多型肉腫4例、繊維肉腫4例、横紋筋肉腫1例、悪性末梢神経鞘腫1例）についてPDXモデルを作成し、このうち５症例においては、さらに患者腫瘍由来細胞株（Patient-derived cells; PDC）を樹立できた。現在各PDX腫瘍のエクソーム解析、RNAシーケンス解析、プロテオーム解析を行っている。また、並行して、化学療法の感受性に関与する分子を網羅的に捕捉するために、PDCを用いてCRISPR-Cas9システムによるゲノムワイド機能スクリーニングを進めている。