骨軟部腫瘍の肺転移における治療抵抗性メカニズムの解析

本研究ではHDAC阻害剤romidepsinを中心に、滑膜肉腫（SS）細胞に対する薬効、薬剤抵抗性、抵抗性の解除について研究を進めている。SS細胞に対してromidepsinを投与したところ、高感受性のものと低感受性のものに分類された。高感受性細胞ではromidepsinにより直接的に細胞死が誘導された一方、低感受性細胞では直接的な細胞死は誘導されないものの細胞周期阻害因子が誘導された。また、NK細胞によって認識される細胞表面抗原分子であるMICA/Bが低感受性細胞では強く誘導されていた。これらの多様なHDAC応答性はいずれの細胞においても同様に誘導されるものの、高感受性細胞ではMICA/Bの発現が上昇する前に細胞死が誘導されるために、一見して誘導が弱いものと推測される。本研究では低感受性細胞（Aska、Yamato）についてスフェロイド培養し、romidepsinを投与した。その結果、YamatoスフェロイドではromidepsinによるMICA/Bの誘導効果がほぼ見られず、HDAC阻害の指標としてみたヒストンH3のアセチル化の蓄積も観察されなかったことから、romidepsinが薬剤耐性に遭っていると推測された。薬剤耐性の要因としてTwist1に着目し、shRNAによりTwist1をノックダウンした細胞でスフェロイドを作出し、romidepsinを投与した。その結果、薬剤抵抗性は解除され、YamatoスフェロイドにおいてもromidepsinによりMICA/Bの発現誘導が認められた。筆者はSN38がTwist1の発現を抑制することをSS細胞で確認している。Yamatoスフェロイドに対してromidepsinをSN38と併用投与した結果、MICA/Bの発現誘導が回復した。現在、ここまでのデータで論文投稿中である。

本研究ではHDAC阻害剤romidepsinを中心に、滑膜肉腫（SS）細胞に対する薬効、薬剤抵抗性、抵抗性の解除について研究を進めている。SS細胞に対してromidepsinを投与したところ、高感受性のものと低感受性のものに分類された。高感受性細胞ではromidepsinにより直接的に細胞死が誘導された一方、低感受性細胞では直接的な細胞死は誘導されないものの細胞周期阻害因子が誘導された。また、NK細胞によって認識される細胞表面抗原分子であるMICA/Bが低感受性細胞では強く誘導されていた。これらの多様なHDAC応答性はいずれの細胞においても同様に誘導されるものの、高感受性細胞ではMICA/Bの発現が上昇する前に細胞死が誘導されるために、一見して誘導が弱いものと推測される。本研究では低感受性細胞（Aska、Yamato）についてスフェロイド培養し、romidepsinを投与した。その結果、YamatoスフェロイドではromidepsinによるMICA/Bの誘導効果がほぼ見られず、HDAC阻害の指標としてみたヒストンH3のアセチル化の蓄積も観察されなかったことから、romidepsinが薬剤耐性に遭っていると推測された。薬剤耐性の要因としてTwist1に着目し、shRNAによりTwist1をノックダウンした細胞でスフェロイドを作出し、romidepsinを投与した。その結果、薬剤抵抗性は解除され、YamatoスフェロイドにおいてもromidepsinによりMICA/Bの発現誘導が認められた。筆者はSN38がTwist1の発現を抑制することをSS細胞で確認している。Yamatoスフェロイドに対してromidepsinをSN38と併用投与した結果、MICA/Bの発現誘導が回復した。現在、ここまでのデータで論文投稿中である。