アンドロゲン減少による骨格筋外組織からの骨格筋量の制御メカニズムの基盤的研究

骨格筋萎縮は特に高齢者において転倒のリスクを増加させるなどADL低下を招くことで二次性サルコペニアの原因となる。さらにフレイルへと進行することで健康寿命を損なう。骨格筋萎縮を来すメカニズムは不明な点が多いが、男性においてはアンドロゲンの急激で持続的な低下や欠乏が強く関連することが考えられている。これまでのアンドロゲンによる骨格筋の制御に関しての研究から、全身性アンドロゲン受容体（AR）欠損マウスでは骨格筋の筋力および筋量低下を認めるが、骨格筋特異的にARをノックアウトしても、筋力は低下するものの筋量は低下しないことが明らかになっている。我々の独自の研究においても、骨格筋線維および筋幹細胞においてARをノックアウトしたマウスでは、骨格筋量の低下を認めないことを確認している。一方で、アンドロゲンを投与した雌マウスでは、著明な骨格筋量の増強を認めている。このことから、アンドロゲンが骨格筋以外の他の組織に作用した結果、血中を介した液性因子の作用により、骨格筋量の増強に寄与していると考えられた。また血液中に存在するタンパク質を網羅的に解析した結果、アンドロゲン投与により複数種類の肝臓由来タンパク質の血中濃度が顕著に上昇していることを見出した。そこで、肝臓を介した骨格筋制御のメカニズを解明するため、Cre/loxPシステムを用いて、肝細胞特異的にARをノックアウトしたマウスを作出した。qPCRにより肝臓でのARのノックアウトは確認出来たが、肝臓でのARの蛋白レベルでの発現は確認出来なかった。また、体重や骨格筋重量、グリップテストを用いて評価した筋力には、コントロール群とノックアウト群で有意な差は認めなかった。骨格筋の筋線維横断面積(cross sectional area, CSA)を測定し筋線維の萎縮もしくは肥大の定量的評価を試みたが、これにも有意な差は認め無かった

骨格筋萎縮は特に高齢者において転倒のリスクを増加させるなどADL低下を招くことで二次性サルコペニアの原因となる。さらにフレイルへと進行することで健康寿命を損なう。骨格筋萎縮を来すメカニズムは不明な点が多いが、男性においてはアンドロゲンの急激で持続的な低下や欠乏が強く関連することが考えられている。これまでのアンドロゲンによる骨格筋の制御に関しての研究から、全身性アンドロゲン受容体（AR）欠損マウスでは骨格筋の筋力および筋量低下を認めるが、骨格筋特異的にARをノックアウトしても、筋力は低下するものの筋量は低下しないことが明らかになっている。我々の独自の研究においても、骨格筋線維および筋幹細胞においてARをノックアウトしたマウスでは、骨格筋量の低下を認めないことを確認している。一方で、アンドロゲンを投与した雌マウスでは、著明な骨格筋量の増強を認めている。このことから、アンドロゲンが骨格筋以外の他の組織に作用した結果、血中を介した液性因子の作用により、骨格筋量の増強に寄与していると考えられた。また血液中に存在するタンパク質を網羅的に解析した結果、アンドロゲン投与により複数種類の肝臓由来タンパク質の血中濃度が顕著に上昇していることを見出した。そこで、肝臓を介した骨格筋制御のメカニズを解明するため、Cre/loxPシステムを用いて、肝細胞特異的にARをノックアウトしたマウスを作出した。qPCRにより肝臓でのARのノックアウトは確認出来たが、肝臓でのARの蛋白レベルでの発現は確認出来なかった。また、体重や骨格筋重量、グリップテストを用いて評価した筋力には、コントロール群とノックアウト群で有意な差は認めなかった。骨格筋の筋線維横断面積(cross sectional area, CSA)を測定し筋線維の萎縮もしくは肥大の定量的評価を試みたが、これにも有意な差は認め無かった