治療抵抗性前立腺癌における癌化-ステロイドシグナルaxisの機構解明

难治性前列腺癌的致癌作用——阐明类固醇信号轴的机制

• 批准号: 21K09423
• 负责人: 小林 泰之
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09423/
• 关键词: 遺伝子治療; 治療抵抗性前立腺癌; ホルモン治療; REIC/Dkk-3

新規CYP17A1阻害薬の登場により、ホルモン治療抵抗性前立腺癌の治療に大きな変化がもたらされ、副腎由来のアンドロゲンの重要性が再認識された。しかし、一定の成果が得られたものの治療の限界が存在することが明らかとなった。その治療抵抗性の機序はステロイドレセプターを介するものが主体であり、さらなる知見の集積が求められている。我々は近年、癌抑制遺伝子REIC/Dkk-3の発現そのものが癌化を根源的に抑制する機能を有し、特に発癌の過程においてREIC/Dkk-3の発現低下が極めて重要な因子になることに着目してきた。REIC/Dkk-3の発現そのものが生体内において直接的にRasシグナリングを介した発癌を抑制している。一方で、REIC/Dkk-3に結合するタンパク質としてSGTAとTCTX-1を発見し、それらの相互作用が未熟なステロイドレセプター複合体の成熟を制御している可能性を見出している。これらの知見を踏まえ、本申請研究では、治療抵抗性前立腺癌における癌化-ステロイドシグナルaxisの機構の実態を明らかにし、その分子メカニズムに焦点を当てて研究を行い、革新的癌創薬への展開を目指した。令和４年度では、ER（エストロゲンレセプター）に注目した研究をした。ERとダイナミンの相互作用が、どのように核内輸送を制御しているかを検証した。さらに、REIC/Dkk-3tとERの輸送についても検証を重ねている。重要な役割を担っていることを明らかにした。引き続き、去勢抵抗性前立腺癌の治療変革を目指した解析をREIC/Dkk-3を軸に検証していく予定である。

新的CYP17A1抑制剂的出现导致了耐激素前列腺癌的治疗重大变化，从而重申了源自肾上腺的雄激素的重要性。但是，据透露，尽管已经取得了某些结果，但治疗仍存在局限性。治疗耐药性的机理主要是由类固醇受体介导的，需要进一步的知识。近年来，我们集中于以下事实：抑制癌症基因REIC/DKK-3本身具有从根本上抑制癌症发展的功能，并且REIC/DKK-3表达的降低是极其重要的因素，尤其是在癌变过程中。 REIC/DKK-3的表达本身通过RAS信号在体内直接抑制癌变。另一方面，我们发现SGTA和TCTX-1是与REIC/DKK-3结合的蛋白质，发现它们的相互作用可能调节未成熟的类固醇受体复合物的成熟。基于这些发现，这项申请研究揭示了抗治疗前列腺癌中癌症 - 甾体信号轴的实际机制，重点是其分子机制，旨在发展为创新的癌症药物发现。 2022年，我们进行了针对ER的研究（雌激素受体）。我们检查了ER和动力蛋白之间的相互作用如何调节核转运。此外，我们反复验证了REIC/DKK-3T和ER的运输。据透露，它起着重要的作用。我们计划继续检查旨在转化耐cast割前列腺癌的治疗方法的分析，重点是REIC/DKK-3。