腎細胞癌におけるBACH1機能解析を基礎とした抗PD-1抗体抵抗性獲得機序の解明

腎細胞癌(renal cell carcinoma, RCC)は酸化ストレスが発癌危険因子であり酸化ストレス応答に関与する転写因子の一つであるBTB domain and CNC homolog 1 (BACH1)に着目し研究を進めてきた。臨床検体を用いたBACH1の機能解析では、BACH1陽性群では有意にhigh stageであり、生存率も低いことが判明し、BACH1陽性群では血清炎症性マーカーであるCRPおよびリンパ球好中球比が有意に高値であった。この結果は臨床検体における炎症との相関を示唆するもであり、これまで他に報告がなく新たな知見となった。続いて、腎癌細胞株(786-O, Caki-1, ACHN)においてBACH1の分子機能解析(遊走能・浸潤能評価)を行った。腎癌細胞株においてBACH1は浸潤能および遊走能を制御していることが明らかになった。一方で増殖能においてはin vitroではBACH1発現と相関が認められなかった。さらに、下流の分子である抗酸化酵素HO-1を抑制性に制御していることも明らかとなり、BACH1は腎癌において抗酸化酵素HO-1を抑制することで炎症を惹起しその悪性度亢進に寄与している可能性が示唆された。生体内でのBACH1の腫瘍活性を解析する目的でマウスモデルを用いて評価した。まず、マウス腎癌細胞株であるRenCaのBACH1 CRISPR-KO株を樹立し皮下移植を行った。in vitroでの結果とは反してBACH1抑制にて増殖能の低下を認めた。またxenograft modelにおいては786-OのBACH1過剰発現株を皮下移植したところ、腫瘍の有意な増大を認めた。腫瘍活性のメカニズムを解明したところ、上皮間葉系移行関連遺伝子の活性化を認めた。

腎細胞癌(renal cell carcinoma, RCC)は酸化ストレスが発癌危険因子であり酸化ストレス応答に関与する転写因子の一つであるBTB domain and CNC homolog 1 (BACH1)に着目し研究を進めてきた。臨床検体を用いたBACH1の機能解析では、BACH1陽性群では有意にhigh stageであり、生存率も低いことが判明し、BACH1陽性群では血清炎症性マーカーであるCRPおよびリンパ球好中球比が有意に高値であった。この結果は臨床検体における炎症との相関を示唆するもであり、これまで他に報告がなく新たな知見となった。続いて、腎癌細胞株(786-O, Caki-1, ACHN)においてBACH1の分子機能解析(遊走能・浸潤能評価)を行った。腎癌細胞株においてBACH1は浸潤能および遊走能を制御していることが明らかになった。一方で増殖能においてはin vitroではBACH1発現と相関が認められなかった。さらに、下流の分子である抗酸化酵素HO-1を抑制性に制御していることも明らかとなり、BACH1は腎癌において抗酸化酵素HO-1を抑制することで炎症を惹起しその悪性度亢進に寄与している可能性が示唆された。生体内でのBACH1の腫瘍活性を解析する目的でマウスモデルを用いて評価した。まず、マウス腎癌細胞株であるRenCaのBACH1 CRISPR-KO株を樹立し皮下移植を行った。in vitroでの結果とは反してBACH1抑制にて増殖能の低下を認めた。またxenograft modelにおいては786-OのBACH1過剰発現株を皮下移植したところ、腫瘍の有意な増大を認めた。腫瘍活性のメカニズムを解明したところ、上皮間葉系移行関連遺伝子の活性化を認めた。