HMGB1の血管内皮障害作用に着目した妊娠高血圧腎症の病態の解明と新規治療薬探索

以HMGB1的血管内皮损伤作用为重点，阐明子痫前期的病理并寻找新的治疗药物

• 批准号: 21K09442
• 负责人: 永松 健
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: International University of Health and Welfare (2022)The University of Tokyo (2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09442/
• 关键词: 妊娠高血圧症候群; HMGB1; トロンボモジュリン; 血管新生因子

本研究では、代表的なDanger signal因子であるHigh-mobility group box 1 (HMGB1)の作用に着目して、妊娠高血圧腎症(PE)に生じる母体の全身臓器と胎盤の血管内皮障害に対するHMGB1の関与の解明を目指し、HMGB1拮抗薬剤による新規のPE治療法探索を目的として検討を進めた。HMGB1は、ストレス負荷を受けた細胞から放出されて組織炎症を誘発するdanger signal蛋白である。アンギオテンシンII（AngII）誘導性PEマウスモデルを用いて胎盤から放出されたHMGB1が、従来PE発症の主要な要因とされている胎盤絨毛細胞からのsFlt-1産生の増加および、炎症性サイトカインの増加を誘導して母体の全身的症状の原因となっていることを確認した。細胞培養実験から、in-vivoと一致してHMGB1刺激に反応して絨毛細胞は炎症性サイトカインを放出し、sFlt-1発現を増加することを確認した。さらに、臨床検体を用いた検討により、PE妊婦においてはHMGB1が妊娠後期に顕著に増加しており、PE胎盤からは絨毛細胞からの核外漏出が生じていた。また、絨毛細胞からマウスモデルおよびヒト臨床検体の双方の結果から胎盤から放出されるHMGB1がPEにおける母体の臓器障害のみならず胎盤自体の機能障害を増悪させる因子となっていた。HMGB1から誘導される母体血管および全身臓器の炎症がPEの発症に関与するという知見に基づいて、HMGB1を拮抗する作用のある治療薬の候補としてトロンボモジュリン(TM)について検討した。AngII誘導性PEマウスモデルにおいてTMの投与が発症抑制効果を示し、絨毛細胞を用いたin-vitroでの検証によりTMによるHMGB1の吸着効果が抗炎症作用を介してPEにおける高血圧および腎障害の抑制さらには胎児発育の改善に寄与していた。

In this study, で で represents the なDanger signal factor であるHigh-mobility group box 1 (HMGB1) の role に mesh し て kidney disease, pregnancy, high blood 圧 (PE) born に じ の systemic viscera と る matrix placenta の endothelial handicap of に す seaborne る HMGB1 の masato and の interpret を refers し, HMGB1 antagonism 薬 tonic に よ る new rules の PE therapy exploration を と し て beg を 検 into め た. HMGB1 は, ス ト レ を ス load by け た cells か ら release さ れ て tissue inflammation を 発 lure す る danger signal protein で あ る. ア ン ギ オ テ ン シ ン II (AngII) induced PE マ ウ ス モ デ ル を with い て placenta か ら release さ れ た HMGB1 が, 従 to PE 発 の main な by と さ れ て い る placental villi cells か ら の produce の raised sFlt - 1 plus お よ び, inflammatory サ イ ト カ イ ン の raised を requirement by inducing し て maternal の systemic symptoms の reason と な Youdaoplaceholder0 って る とを とを とを confirm た. Cell culture be 験 か ら, in vivo と consistent し て HMGB1 stimulation に anti 応 し て hair cells は inflammatory サ イ ト カ イ ン を release し, 1 発 sFlt - now を raised す る こ と を confirm し た. さ ら に, clinical 検 を with い た beg に 検 よ り, PE maternal に お い て は HMGB1 が gestation に 顕 with に raised し て お り, PE placenta か ら は hair cells か ら の nuclear leak out が raw じ て い た. ま た, hair cells か ら マ ウ ス モ デ ル お よ び ヒ ト clinical 検 body の の results both か ら placenta か ら release さ れ る HMGB1 が PE に お け る maternal の viscera handicap of の み な ら ず placental function of autologous の handicap of を raised 悪 さ せ る factor と な っ て い た. HMGB1 か ら induced さ れ る maternal blood vessels お よ び systemic inflammation of viscera の が PE の 発 disease に masato and す る と い う knowledge に base づ い て, HMGB1 を antagonism against す る role の あ る treatment 薬 の alternate と し て ト ロ ン ボ モ ジ ュ リ ン (TM) に つ い て beg し 検 た. AngII induced PE マ ウ ス モ デ ル に お い て cast with TM の が 発 disease suppression unseen fruit を し, hair cells を with い た in - vitro で の 検 card に よ り TM に よ る HMGB1 の smoking a sharper fruit が antiinflammatory effects を interface し て PE に お け る high blood 圧 お よ び renal handicap of の inhibit さ ら に は tire where 発 の improve に send and し て い た .

项目成果

トロンボモジュリンの作用に着目した 妊娠高血圧腎症への新規治療戦略

关注血栓调节蛋白作用的子痫前期新治疗策略

• 发表时间: 2022
• 作者: Issei Kawakami;Hirofumi Yoshino;Wataru Fukumoto;Motoki Tamai;Shunsuke Okamura;Yoichi Osako;Takashi Sakaguchi;Satoru Inoguchi;Ryosuke Matsushita;Yasutoshi Yamada;Shuichi Tatarano;Masayuki Nakagawa;Hideki Enokida.;永松 健
• 通讯作者: 永松 健

Suppression of human trophoblast syncytialization by human cytomegalovirus infection

人巨细胞病毒感染对人滋养层合胞化的抑制

• DOI: 10.1016/j.placenta.2021.12.011
• 发表时间: 2022
• 期刊: Placenta
• 影响因子: 3.8
• 作者: Mimura Nobuko;Nagamatsu Takeshi;Morita Kazuki;Taguchi Ayumi;Toya Takashi;Kumasawa Keiichi;Iriyama Takayuki;Kawana Kei;Inoue Naoki;Fujii Tomoyuki;Osuga Yutaka
• 通讯作者: Osuga Yutaka

Molecular Mechanisms Behind Placental Dysfunction in Preeclampsia - Insight Into Novel Therapeutic Approach-

先兆子痫胎盘功能障碍背后的分子机制 - 洞察新的治疗方法 -

• 发表时间: 2021
• 作者: Hirofumi Yoshino;Motoki Tamai;Issei Kawakami;Hideki Enokida.;Takeshi Nagamatsu
• 通讯作者: Takeshi Nagamatsu

Obstetrics APSの免疫学的病理機序と治療法における課題 ー抗血小板/抗凝固療法の先へ

产科 APS 的免疫病理机制和治疗挑战 - 超越抗血小板/抗凝治疗

• 发表时间: 2021
• 作者: Suzuki;H.;Takagi;K.;Matsubara;K.;Mito;A.;Kawasaki;K.;Nanjo;S.;Mimura;K.;Bokuda;K.;Makino;S.;Nakamoto;O.;Ichihara;A.Seki;H.;永松 健
• 通讯作者: 永松 健