HMGB1の血管内皮障害作用に着目した妊娠高血圧腎症の病態の解明と新規治療薬探索

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本研究では、代表的なDanger signal因子であるHigh-mobility group box 1 (HMGB1)の作用に着目して、妊娠高血圧腎症(PE)に生じる母体の全身臓器と胎盤の血管内皮障害に対するHMGB1の関与の解明を目指し、HMGB1拮抗薬剤による新規のPE治療法探索を目的として検討を進めた。HMGB1は、ストレス負荷を受けた細胞から放出されて組織炎症を誘発するdanger signal蛋白である。アンギオテンシンII（AngII）誘導性PEマウスモデルを用いて胎盤から放出されたHMGB1が、従来PE発症の主要な要因とされている胎盤絨毛細胞からのsFlt-1産生の増加および、炎症性サイトカインの増加を誘導して母体の全身的症状の原因となっていることを確認した。細胞培養実験から、in-vivoと一致してHMGB1刺激に反応して絨毛細胞は炎症性サイトカインを放出し、sFlt-1発現を増加することを確認した。さらに、臨床検体を用いた検討により、PE妊婦においてはHMGB1が妊娠後期に顕著に増加しており、PE胎盤からは絨毛細胞からの核外漏出が生じていた。また、絨毛細胞からマウスモデルおよびヒト臨床検体の双方の結果から胎盤から放出されるHMGB1がPEにおける母体の臓器障害のみならず胎盤自体の機能障害を増悪させる因子となっていた。HMGB1から誘導される母体血管および全身臓器の炎症がPEの発症に関与するという知見に基づいて、HMGB1を拮抗する作用のある治療薬の候補としてトロンボモジュリン(TM)について検討した。AngII誘導性PEマウスモデルにおいてTMの投与が発症抑制効果を示し、絨毛細胞を用いたin-vitroでの検証によりTMによるHMGB1の吸着効果が抗炎症作用を介してPEにおける高血圧および腎障害の抑制さらには胎児発育の改善に寄与していた。