新たに合成した子宮内膜癌に対する抗腫瘍性化合物の作用機序の解明

阐明新合成的抗肿瘤化合物对抗子宫内膜癌的作用机制

• 批准号: 21K09491
• 负责人: 山田 靖
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Shinshu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09491/
• 关键词: サイクリンA; 子宮体癌; 分子標的薬

我々は子宮内膜癌においてサイクリンA2過剰発現が予後不良因子となるなど、悪性度と関連することを報告しており、サイクリンA2を標的とした治療を検討している。低分子化合物ライブラリーのスクリーニングをしたところ、サイクリンA2の転写と細胞増殖を抑制する化合物Xを同定した。これをもとに構造の一部を改変した新規化合物X1を合成した。化合物X1はHUVECなどの正常細胞に影響のない濃度で内膜癌細胞株の増殖を抑制した。サイクリンA2の機能として、サイクリンA2発現抑制による細胞増殖抑制はHEC1B、Ishikawaでは確認していたが、今回、RL95-2、AN3CAでも有意な細胞増殖抑制が確認され、子宮内膜癌細胞に対しては普遍的な効果であると考えられた。我々は共同研究者より子宮内膜癌のモデルマウスであるARID1A、PTENのダブルノックアウトマウスの供与を受け、子宮内膜癌の発がんを確認した。ドキシサイクリン投与によりARID1AとPTENをノックアウト誘導し、化合物X1を子宮内に投与した。コントロールのマウスに比べ、化合物X1を投与したマウスでは、子宮内膜癌の悪性度に変化がみられた。今後は薬剤濃度や内膜癌の誘導する時期などを変え、治療効果のみならず、発癌の予防効果がみられるかを検討していく。また、化合物X1がサイクリンA2の転写を抑制する作用機序につき、化合物X1と結合する物質の探索を行っているが、同定には至っていない。

We report adverse factors associated with endometrial cancer, and discuss treatment options. Low molecular weight compound X is the same as the compound X. A part of the structure was modified and a new compound X1 was synthesized Compound X1 inhibited proliferation of endometrial carcinoma cell lines at concentrations affecting HUVEC and normal cells. The function of A2 was confirmed by HEC1B, Ishikawa, RL95 -2 and AN3CA, and the effect of endometrial cancer cells on proliferation was confirmed by HEC1B and Ishikawa. Our co-investigators confirmed the development of endometrial cancer by identifying ARID1A, PTEN and its receptor. ARID1A and PTEN are the most potent compounds in the uterus. For example, compound X1 can be used to treat endometrial cancer. In the future, the concentration of the drug will change the induction period of endometrial cancer, the treatment effect will change, and the prevention effect will change. The mechanism of action of compound X1 in inhibiting the synthesis of compound A2 is discussed. The exploration of compound X1 in binding substances is discussed.

项目成果

サイクリンA2を標的とした新規低分子化合物の子宮内膜癌に対する作用の検討

靶向细胞周期蛋白 A2 的新型低分子量化合物对子宫内膜癌的影响研究

• 发表时间: 2023
• 作者: Elsherbini Mohammed;Koga Kaori;Maki Eiko;Kumasawa Keiichi;Satake Erina;Taguchi Ayumi;Makabe Tomoko;Takeuchi Arisa;Izumi Gentaro;Takamura Masashi;Harada Miyuki;Hirata Tetsuya;Hirota Yasushi;Wada-Hiraike Osamu;Osuga Yutaka;浅香亮一
• 通讯作者: 浅香亮一