新たに合成した子宮内膜癌に対する抗腫瘍性化合物の作用機序の解明

阐明新合成的抗肿瘤化合物对抗子宫内膜癌的作用机制

• 批准号: 21K09491
• 负责人: 山田 靖
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Shinshu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09491/
• 关键词: サイクリンA; 子宮体癌; 分子標的薬

我々は子宮内膜癌においてサイクリンA2過剰発現が予後不良因子となるなど、悪性度と関連することを報告しており、サイクリンA2を標的とした治療を検討している。低分子化合物ライブラリーのスクリーニングをしたところ、サイクリンA2の転写と細胞増殖を抑制する化合物Xを同定した。これをもとに構造の一部を改変した新規化合物X1を合成した。化合物X1はHUVECなどの正常細胞に影響のない濃度で内膜癌細胞株の増殖を抑制した。サイクリンA2の機能として、サイクリンA2発現抑制による細胞増殖抑制はHEC1B、Ishikawaでは確認していたが、今回、RL95-2、AN3CAでも有意な細胞増殖抑制が確認され、子宮内膜癌細胞に対しては普遍的な効果であると考えられた。我々は共同研究者より子宮内膜癌のモデルマウスであるARID1A、PTENのダブルノックアウトマウスの供与を受け、子宮内膜癌の発がんを確認した。ドキシサイクリン投与によりARID1AとPTENをノックアウト誘導し、化合物X1を子宮内に投与した。コントロールのマウスに比べ、化合物X1を投与したマウスでは、子宮内膜癌の悪性度に変化がみられた。今後は薬剤濃度や内膜癌の誘導する時期などを変え、治療効果のみならず、発癌の予防効果がみられるかを検討していく。また、化合物X1がサイクリンA2の転写を抑制する作用機序につき、化合物X1と結合する物質の探索を行っているが、同定には至っていない。

我们报告说，细胞周期蛋白A2的过表达与恶性肿瘤有关，例如子宫内膜癌的预后不良因素，并且正在考虑使用Cyclin a2靶向治疗。筛选小分子化合物库鉴定了化合物X，该化合物X抑制了细胞周期蛋白A2转录和细胞增殖。基于此，新型化合物X1与部分改变的结构合成。化合物X1在不影响正常细胞（例如HUVEC）的浓度下抑制内膜癌细胞系的生长。作为细胞周期蛋白A2的函数，在Hec1b和Ishikawa中证实了通过抑制细胞周期蛋白A2表达来抑制细胞增殖的抑制作用，但是这次，在RL95-2和AN3CA中也证实了明显的细胞增殖抑制作用，并且被认为是对子宫内膜癌细胞的普遍影响。我们从合作者那里收到了ARID1A和PTEN的双基因敲除小鼠，用于子宫内膜癌的模型小鼠，并确认了子宫内膜癌的发展。 droxycycline施用诱导了ARID1A和PTEN的敲除，并将化合物X1施用到子宫中。与对照小鼠相比，接受化合物X1的小鼠显示出子宫内膜癌的恶性肿瘤变化。将来，我们将改变子宫内膜癌诱导的药物浓度和时机，并考虑它不仅会具有治疗作用，还可以预防癌症。此外，研究了与化合物X1结合的物质，研究了复合X1抑制细胞周期蛋白A2转录的作用机理，但尚未达到鉴定。

项目成果

サイクリンA2を標的とした新規低分子化合物の子宮内膜癌に対する作用の検討

靶向细胞周期蛋白 A2 的新型低分子量化合物对子宫内膜癌的影响研究

• 发表时间: 2023
• 作者: Elsherbini Mohammed;Koga Kaori;Maki Eiko;Kumasawa Keiichi;Satake Erina;Taguchi Ayumi;Makabe Tomoko;Takeuchi Arisa;Izumi Gentaro;Takamura Masashi;Harada Miyuki;Hirata Tetsuya;Hirota Yasushi;Wada-Hiraike Osamu;Osuga Yutaka;浅香亮一
• 通讯作者: 浅香亮一