予後不良卵巣癌における薬剤製剤抵抗性の機序解明と新規治療標的の開発

阐明预后不良的卵巢癌耐药机制并开发新的治疗靶点

基本信息

批准号：
21K09531
负责人：
徳永英樹
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

上皮性卵巣癌は婦人科悪性腫瘍の中でも腹腔内播種を伴う進行した状態で見つかることが多く、手術のみで完治することは難しいため薬物療法の役割は重要である。卵巣癌で最も頻度の高い漿液性癌は比較的薬物療法感受性が高いが、明細胞癌はキードラッグとなる白金製剤に対して抵抗性を示す。明細胞癌の卵巣癌における頻度には人種差があり、本邦では上皮性卵巣癌の約1/4を明細胞癌が占め、腫瘍の特性に応じた治療開発が必要である。我々の先行研究で明細胞癌の全エクソーム解析を行なった結果、明細胞癌の進行度と転写因子であるZFHX4の体細胞ゲノム変異との間に相関が認められた（Shibuya Y and Tokunaga H, et al, Genes Chromosomes Cancer, 2018）。転写因子ZFHX4の機能についてはまだ解明が不十分であるが、クロマチンリモデリングに関わるCHD4の発現を調節し、さらにCHD4と直接タンパク間結合し転写を共調節する可能性が示されている。TCGAで公開されているデータを参照すると、ZFHX4およびCHD4の遺伝子発現量は予後と相関することが判明した。（図１ PLoS One. 2021 Jun 23;16(6):e0251079. doi: 10.1371）。卵巣癌細胞株へZFHX4及びCHD4に対するsiRNAを用いたノックダウン実験でシスプラチン感受性が上がるというデータを得ており（図２PLoS One. 2021 Jun 23;16(6):e0251079. doi: 10.1371）、白金製剤への感受性調節が予後に寄与している可能性が示唆される。

上皮卵巢癌经常在妇科恶性肿瘤中腹膜内传播的晚期状态中发现，并且很难单独通过手术完全治愈它，因此药物治疗的作用很重要。浆液性癌症是卵巢癌中最常见的，对药物疗法相对敏感，但透明细胞癌对铂剂的抗药性是关键药物。在卵巢癌中，透明细胞癌的频率存在种族差异，而透明细胞癌在日本约有四分之一的上皮卵巢癌，并且需要根据肿瘤的特征进行治疗发展。在我们先前的研究中，我们对透明细胞癌进行了整个外显子组分析，以及透明细胞癌的进展与ZFHX4的体细胞基因组突变（转录因子）（Shibuya Y和Tokunaga H等人，等等，基因染色体染色体癌，2018年）之间的相关性。转录因子ZFHX4的功能仍然不足，但已证明它可以调节CHD4的表达，该CHD4参与染色质重塑，并直接与CHD4解释蛋白质结合，并共同调节转录。指的是在TCGA中发表的数据，发现ZFHX4和CHD4的基因表达水平与预后相关。（图1 PlosOne。2021Jun 23; 16（6）：E0251079。doi：10.1371）。已经获得数据，在使用siRNA进行ZFHX4和CHD4对卵巢癌细胞系的敲除实验中，顺铂敏感性提高（图2PlosOne。2021Jun 23; 16（6）：E0251079。DOI：10.1371），表明对塑料制剂的敏感性可能贡献了Promognist of Provogns。