自然免疫からみた羊膜の維持・修復機構：前期破水の予防・治療をめざして

1．羊膜のリモデリングと恒常性維持：現在、プロスタサイクリン(PGI2)による羊膜修復機構について解析を進めている。ヒト破水症例では破水部の羊膜間葉細胞でCOX-2発現が増加し、さらにPGI2 synthaseとPGI2受容体が強発現していた。マウス前期破水モデルでCインドメタシン、あるいはプロスタサイクリン受容体阻害薬を投与して破水させると、羊膜の修復が阻害され、逆にプロスタサイクリン受容体アゴニストのIloprostを破水部に投与すると、創傷治癒が促進されることを発見した。つまりPGI2が羊膜の再生・治癒に重要であることを新たに発見した。2. 自然免疫による羊膜の修復機構：ヒトの感染を伴わない前期破水の破水部羊膜では、CX3CR1陽性のマクロファージが集積しており、これらはCD206陽性のM2型マクロファージであった。マウス前期破水モデルでも同様にCX3CR1陽性マクロファージが破水部羊膜に観察され、羊膜上皮細胞では上皮間葉転換が見られた。そこでタモキシフェン誘導型Cre/loxPシステムによる胎仔Cx3cr1陽性マクロファージのCSF1受容体(Csf1r)を欠損させるコンディショナルノックアウト(cKO)マウスを作成したところ、胎仔マクロファージ欠損マウスでは羊膜の治癒が悪化し、羊膜の上皮間葉転換が消失した。ヒト羊膜上皮細胞と胎盤マクロファージとを共培養すると、マクロファージから産生されたTGF-βが羊膜上皮細胞のSmad3をリン酸化し上皮間葉転換を生じた。以上より破水時にはM2型マクロファージが破水部羊膜に遊走し、羊膜上皮細胞のTGF-β-Smad3 pathwayを活性化して上皮間葉転換を促進し、羊膜上皮細胞を遊走させ治癒させていることを解明した。本結果はScience Signaling誌に発表され、またScience誌のResearchの冒頭でも紹介された。

1．羊膜のリモデリングと恒常性維持：現在、プロスタサイクリン(PGI2)による羊膜修復機構について解析を進めている。ヒト破水症例では破水部の羊膜間葉細胞でCOX-2発現が増加し、さらにPGI2 synthaseとPGI2受容体が強発現していた。マウス前期破水モデルでCインドメタシン、あるいはプロスタサイクリン受容体阻害薬を投与して破水させると、羊膜の修復が阻害され、逆にプロスタサイクリン受容体アゴニストのIloprostを破水部に投与すると、創傷治癒が促進されることを発見した。つまりPGI2が羊膜の再生・治癒に重要であることを新たに発見した。2. 自然免疫による羊膜の修復機構：ヒトの感染を伴わない前期破水の破水部羊膜では、CX3CR1陽性のマクロファージが集積しており、これらはCD206陽性のM2型マクロファージであった。マウス前期破水モデルでも同様にCX3CR1陽性マクロファージが破水部羊膜に観察され、羊膜上皮細胞では上皮間葉転換が見られた。そこでタモキシフェン誘導型Cre/loxPシステムによる胎仔Cx3cr1陽性マクロファージのCSF1受容体(Csf1r)を欠損させるコンディショナルノックアウト(cKO)マウスを作成したところ、胎仔マクロファージ欠損マウスでは羊膜の治癒が悪化し、羊膜の上皮間葉転換が消失した。ヒト羊膜上皮細胞と胎盤マクロファージとを共培養すると、マクロファージから産生されたTGF-βが羊膜上皮細胞のSmad3をリン酸化し上皮間葉転換を生じた。以上より破水時にはM2型マクロファージが破水部羊膜に遊走し、羊膜上皮細胞のTGF-β-Smad3 pathwayを活性化して上皮間葉転換を促進し、羊膜上皮細胞を遊走させ治癒させていることを解明した。本結果はScience Signaling誌に発表され、またScience誌のResearchの冒頭でも紹介された。