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KCNQ4関連遺伝性難聴の病態における細胞死の寄与を示す動物モデルと治療薬剤開発

动物模型显示细胞死亡在 KCNQ4 相关遗传性听力损失病理学和治疗药物开发中的作用

基本信息

批准号：
21K09574
负责人：
和佐野浩一郎
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Tokai University (2022)独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター) (2021)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09574/
关键词：
遺伝性難聴バリアント細胞死

项目摘要

先天性難聴は出生児約1000人に1人の割合で発症する、先天性疾患の中で最も高頻度に発生する疾患の1つであり、その1/2から2/3が遺伝子バリアントを原因とする遺伝性難聴とされている。最も多い原因遺伝子はGJB2やSLC26A4といった常染色体劣性遺伝を呈する遺伝子であるが、次いで完全浸透の常染色体優性遺伝を呈するKCNQ4が多いことが報告されており、常染色体優性家系の9.5%がKCNQ4の病的バリアントによるものであると推計されている。日本人のKCNQ4バリアントを原因とする難聴者においては、c.211delC, p.Q71fsが非常に多く、東京医療センターのゲノムライブラリにおいてKCNQ4バリアントによる難聴が確定された患者の74% (26/35)、信州大学のゲノムライブラリにおいては68% (13/19)といずれも約7割を占めている。本研究では動物モデルとしてヒトKCNQ4 c.211delCに相当するマウスKCNQ4 c.214delCノックインマウス（一部ヒト化キメラ）を作成し、ヘテロ接合体における難聴進行や細胞死に関する詳細な検討を行うとともに、有望と考えられる薬剤の全身投与や内耳局所投与を行い、その難聴進行抑制効果を示したい。２年目である令和３年度は、１年目に行ったin vitro実験の結果をもとにヒトKCNQ4 c.211delCと同レベルの細胞毒性を持つ塩基配列をCRISPR-Cas9技術を用いて導入し、ノックインマウス(F0)を作成を開始した。

Congenital disorders occur in 1 out of approximately 1000 births. Among congenital disorders, 1 out of 1 occurs with the highest frequency, and 1/2 out of 2 out of 3 causes of congenital disorders. The most common cause gene is GJB2, SLC26, A4 and KCNQ 4. The most common cause gene is GJB2, SLC 26, A4 and KCNQ4. The most common cause gene is GJB 2, SLC 26, A4 and KCNQ 4. The most common cause gene is GJB 2, SLC 26, A4 and KCNQ4. Japanese KCNQ4 is the cause of death, and 74% (26/35) of patients are identified. Shinshu University's KCNQ4 is the cause of death, and 68% (13/19) are identified. In this study, the animal model KCNQ 4 c.211delC was constructed, and it was difficult to conduct a detailed study on cell death in the model. It was expected that the model could be used to investigate the whole body and inner ear of the animal model. In 2002 and 2003, the results of vitro implementation were introduced into KCNQ4 c.211delC and the cytotoxicity of CRISPR-Cas9 technology was established.

项目成果

期刊论文数量（15）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Northwestern University(米国)

西北大学（美国）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

The impact of second-hand smoke on ear, nose, and throat diseases and head and neck cancers in Japan: a cross-sectional study using a questionnaire and secondary data from the national health and nutrition survey

二手烟对日本耳鼻喉疾病以及头颈癌的影响：使用问卷和国家健康和营养调查的二手数据进行的横断面研究

DOI：
10.1080/00016489.2021.1989486
发表时间：
2021
期刊：
Acta Oto-Laryngologica
影响因子：
1.4
作者：
Tsuzuki Nobuyoshi;Wasano Koichiro;Kawasaki Taiji;Minami Shujiro;Kurita Akihiro;Hashimoto Yosuke;Sahara Sosuke;Ogawa Kaoru
通讯作者：
Ogawa Kaoru

Cell death-inducing cytotoxicity in truncated KCNQ4 variants associated with DFNA2 hearing loss.