KCNQ4関連遺伝性難聴の病態における細胞死の寄与を示す動物モデルと治療薬剤開発

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先天性難聴は出生児約1000人に1人の割合で発症する、先天性疾患の中で最も高頻度に発生する疾患の1つであり、その1/2から2/3が遺伝子バリアントを原因とする遺伝性難聴とされている。最も多い原因遺伝子はGJB2やSLC26A4といった常染色体劣性遺伝を呈する遺伝子であるが、次いで完全浸透の常染色体優性遺伝を呈するKCNQ4が多いことが報告されており、常染色体優性家系の9.5%がKCNQ4の病的バリアントによるものであると推計されている。日本人のKCNQ4バリアントを原因とする難聴者においては、c.211delC, p.Q71fsが非常に多く、東京医療センターのゲノムライブラリにおいてKCNQ4バリアントによる難聴が確定された患者の74% (26/35)、信州大学のゲノムライブラリにおいては68% (13/19)といずれも約7割を占めている。本研究では動物モデルとしてヒトKCNQ4 c.211delCに相当するマウスKCNQ4 c.214delCノックインマウス（一部ヒト化キメラ）を作成し、ヘテロ接合体における難聴進行や細胞死に関する詳細な検討を行うとともに、有望と考えられる薬剤の全身投与や内耳局所投与を行い、その難聴進行抑制効果を示したい。２年目である令和３年度は、１年目に行ったin vitro実験の結果をもとにヒトKCNQ4 c.211delCと同レベルの細胞毒性を持つ塩基配列をCRISPR-Cas9技術を用いて導入し、ノックインマウス(F0)を作成を開始した。