Functional analysis on the EWSR1-ATF1 fusion gene in salivary gland carcinogenesis

EWSR1-ATF1融合基因在唾液腺癌变中的功能分析

• 批准号: 21K09612
• 负责人: 折舘 伸彦
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Yokohama City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09612/
• 关键词: 唾液腺癌; EWSR1-ATF1融合遺伝子; 条件特異的遺伝子改変マウス; 硝子化明細胞癌; 融合遺伝子; トランスジェニックマウス

頭頸部領域においては、唾液腺癌で複数の融合遺伝子が報告されている。唾液腺癌は頭頸部癌のうち3-5%を占め、多彩な組織型を示すが、それぞれの組織型の症例数は限られているため、発癌過程における融合遺伝子の機能に関する研究は進んでいない。唾液腺に生じる硝子化明細胞癌では、12番染色体と22番染色体の転座による融合遺伝子EWSR1-ATF1が93%の症例にみられるとの報告があるため、融合遺伝子産物が異常な転写活性を有し発癌を誘発することが想定される。本研究課題では対象とするEWSR1-ATF1をTet-on systemを用いて全身に発現させたモデルマウスでは軟部組織に腫瘍形成が認められたYamadaらの先行研究報告があるが、 3ヶ月の観察期間では唾液腺を含め、他部位には明らかな腫瘍形成は見られなかった。唾液腺における硝子化明細胞癌の発生に関する EWSR1-ATF1の役割を解明するには唾液腺特異的にEWSR1-ATF1を発現し、他部位では当該融合遺伝子を発現しない条件特異的遺伝子改変マウスを作製することが理想である。 Creloxpシステムによる条件特異性の賦与は、1）組織特異的プロモーターの下流にCreリコンビナーゼ遺伝子をつけた外来遺伝子(MMTV-Cre、lama-Cre)、2）高発現が期待できるプロモーター下流に2つのloxP配列に挟まれた転写停止配列、さらにその下流に目的の遺伝子をつなげた外来遺伝子(EWSR1-ATF1)を導入することによる。このシステム下では、組織特異的プロモーターが働く部位ではCreの働きでloxP配列間の転写停止配列が欠損し、その下流に位置する目的遺伝子が高発現するが、組織特異的プロモーターが作動しない部位ではCreが働かないため転写停止配列が機能して目的の遺伝子は発現しない。このシステムを用いて唾液腺特異的遺伝子改変マウスを作製した。

Multiple fusion genes have been reported in head and neck area and salivary gland cancer. Salivary gland cancer accounts for 3-5% of head and neck cancer, and the number of cases of colorful histologic types is limited. Research on the function of fusion genes in the process of cancer development is progressing. In salivary glands, nitrogen-containing cell carcinoma was detected on chromosome 12 and chromosome 22, and fusion gene EWSR1-ATF1 was detected in 93% of cases. This research topic is a preliminary study report on the use of EWSR1-ATF1 Tet-on system in the whole body, including salivary glands and other parts of the body. EWSR1-ATF1 gene expression in salivary glands is related to the development of nitrogen-containing cell carcinoma. EWSR1-ATF1 gene expression is specific to salivary glands, and it is ideal to control the expression of this fusion gene in other sites. Creloxp status is conditional on, 1) tissue-specific downstream-specific Cre, lama-Cre, 2) high occurrence expectations, 2) downstream-specific loxP alignment, 3) downstream-specific Cre, lama-Cre, 2) high occurrence expectations, 3) downstream-specific Cre, 2) downstream-specific Cre, lama-Cre, 2) high occurrence expectations, 3) downstream-specific Cre, 2) downstream-specific Cre, lama-Cre, 2) high occurrence expectations, 3) downstream-specific Cre, 2) downstream-specific Cre In this case, tissue-specific activation sites are located at Cre's active sites, and the target gene is not present at all downstream sites. The salivary gland is the most important organ in the body.

项目成果

Narrow-field supracricoid partial laryngectomy: Procedure development and initial clinical experiences

窄视野环上喉部分切除术：手术进展和初步临床经验

• DOI: 10.1016/j.anl.2022.09.011
• 发表时间: 2023
• 期刊: Auris Nasus Larynx
• 影响因子: 1.7
• 作者: Nakayama Meijin;Wada Takashi;Isono Yasuhiro;Sano Daisuke;Nishimura Goshi;Oridate Nobuhiko;Holsinger F. Christopher;Orosco Ryan
• 通讯作者: Orosco Ryan

Nivolumab for Platinum-refractory and -sensitive Recurrent and Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma

纳武单抗治疗铂类难治性且敏感的复发性和转移性头颈鳞状细胞癌

• DOI: 10.21873/anticanres.15996
• 发表时间: 2022
• 期刊: Anticancer Research
• 影响因子: 2
• 作者: OKADA TAKURO;MATSUKI TAKASHI;FUSHIMI CHIHIRO;OKAMOTO ISAKU;SATO HIROKI;KONDO TAKAHITO;TOKASHIKI KUNIHIKO;ITO TATSUYA;MASUBUCHI TATSUO;TADA YUICHIRO;MIURA KOUKI;HANYU KENJI;OMURA GO;TAKAHASHI HIDEKI;YAMASHITA TAKU;ORIDATE NOBUHIKO;TSUKAHARA KIYOAKI
• 通讯作者: TSUKAHARA KIYOAKI

Real-world Therapeutic Outcomes of the Pembrolizumab Regimen as First-line Therapy for Recurrent/Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck: A Single-center Retrospective Cohort Study in Japan

• DOI: 10.21873/anticanres.15948
• 发表时间: 2022-09-01
• 期刊: ANTICANCER RESEARCH
• 影响因子: 2
• 作者: Sano, Daisuke;Tokuhisa, Motohiko;Oridate, Nobuhiko
• 通讯作者: Oridate, Nobuhiko