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CD147を中心とした頭頸部癌の炎症性微小環境と免疫チェックポイント阻害薬抵抗性

以CD147为中心的头颈癌炎症微环境及对免疫检查点抑制剂的抵抗

基本信息

批准号：
21K09648
负责人：
鈴木真輔
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Akita University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

近年、頭頸部癌治療に免疫チェックポイント（PD-1/PD-L1）阻害薬が導入され大きなインパクトを与えているが、治療に抵抗性を示す症例も多い。最近、この抵抗性を解く鍵として腫瘍を取り巻く炎症環境が注目されている。特にIL-6をはじめとした炎症性サイトカインは癌細胞の活性化のみならず、腫瘍免疫応答に関与しており、これらの併用阻害によって抗PD-1抗体による治療効果が相乗的に増強することが報告されている。我々はこれまで細胞膜タンパク質であるCD147の癌進展への関与を研究し、CD147の発現が頭頸部癌の転移に強く関連することを臨床サンプルによる検討で明らかとした。また、炎症反応において主要な役割を持つS100A9とCD147の結合が頭頸部癌細胞の遊走能を亢進させることを確認している。また、CD147を中心とした頭頸部癌と炎症性微小環境のメカニズムの解明に取り組み、炎症に関連するとされるケモカインであるCXCL12 (stromal cell-derived factor 1:SDF-1)とその受容体であるCXCR4の相互作用が、頭頸部扁平上皮癌細の遊走能と浸潤能を誘導することを確認した。またこれらの癌進展能の亢進にCD147によって誘導されるMEKを介した細胞内シグナル伝達経路が介在していることを確認し、SDF-1/CXCR4軸により誘導される頭頸部癌進展の機序を解明した。一方、炎症性微小環境と腫瘍免疫応答の関係性はいまだ明らかとされていない。本研究はこれまで、放射線によって線維芽細胞から誘導されるIL-6が頭頸部癌細胞遊走能亢進に関与していることを確認し、放射線治療後の再発・転移に炎症性環境が関与している可能性を示唆した。また、再発・転移頭頸部癌患者の血中における好酸球/好中球比が免疫チェックポイント阻害薬の効果に関係することを明らかとした。

In recent years, there have been many cases of head and neck cancer treatment with PD-1/PD-L1 resistance to introduction of large numbers of drugs and treatment resistance. Recently, the resistance to inflammation has been reduced. In particular, IL-6 is associated with increased levels of anti-PD-1 antibodies in response to inflammatory cell activation and tumor immune response. The relationship between CD147 and cancer progression and CD147 expression in human head and neck cancer has been studied. The combination of S100A9 and CD147 in the inflammatory response to head and neck cancer cells was confirmed. CD147 and CXCR4 interactions between CXCL12 (stromal cell-derived factor 1:SDF-1) and receptors, and migration and invasion induction in head and neck squamous cell carcinoma were confirmed. CD147-mediated induction of tumor progression in human head and neck cancer was identified and the SDF-1/CXCR4-axis induction mechanism was elucidated. The relationship between inflammatory microenvironment and immune response to diseases is different. This study confirms the relationship between IL-6 and increased migration of head and neck cancer cells induced by radiation, and demonstrates the possibility of inflammatory environment associated with relapse and migration after radiation therapy. The relationship between the immune system and the immune system in patients with head and neck cancer