癌微小環境因子を標的にした新たな口腔癌治療戦略

针对癌症微环境因素的口腔癌治疗新策略

• 批准号: 21K10083
• 负责人: 里見 貴史
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: The Nippon Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K10083/
• 关键词: 口腔癌; がん幹細胞; がん関連線維芽細胞; 腫瘍関連マクロファージ; 口腔癌微小環境; 癌微小環境因子

がん幹細胞(CSC)は癌の浸潤増殖や転移を促進するため、様々な細胞に液性因子を介して大きな影響を及ぼしていると考えられている。CSCに影響を及ぼす癌微小環境の構成細胞から産生される液性因子をターゲットにした革新的な口腔癌治療法の開発が待ち望まれている。 癌微小環境におけるがん関連線維芽細胞(CAF)は癌細胞の浸潤増殖や悪性化を亢進することから、癌治療の新たな標的として注目を集めている。CAFは、癌細胞から分泌されるトランスフォーミング増殖因子β(TGF-β)により正常線維芽細胞から誘導されたり、また、血管内皮細胞、脂肪細胞、 骨髄間葉系幹細胞もCAFに変化すると言われ、さらに一部の癌細胞がEMTを起こしてCAFに変化するとも言われている。癌の浸潤は間質のCAFとの相互作用により促進され、さらにCAFは癌細胞を直接的に活性化する他、腫瘍関連マクロファージ(TAM)等の他の間質細胞と相互作用することで、間接的にも癌の進展に深く関わることが報告されている。そこで本研究は、CSCを静止期から増殖期に移行させる重要な鍵を握るTAMと癌細胞を直接的に活性化し、さらにTAMと相互作用することで間接的にも癌の進展に関わるCAFをターゲットにした口腔癌の新たな治療法の開発を目指した研究である。 マウス同系扁平上皮癌株（SCCⅦ）を培養下に酵素処理して細胞解離剤で単一細胞化し、フローサイトメーター(FACS)を用いてCD44(+)細胞とCD44(-)細胞の分取を行った。 in vitroの培養実験で、CD44(+)SCCⅦ細胞とCD44(-)SCCⅦ細胞について遺伝子解析ならびに形態学的解析を行った。また、in vivoで、CD44(+)SCCⅦ細胞をC3Hマウスの咬筋内に移植した口腔癌浸潤モデルマウスの作製に成功した。

癌症干细胞（CSC）被认为通过体液因素对各种细胞产生重大影响，因为它们促进了癌症的侵入性生长和转移。正在等待靶向由影响CSC的癌症微环境产生的体液因子的创新口腔癌处理的发展。癌症微环境中与癌症相关的成纤维细胞（CAF）引起了人们对癌症治疗的新目标的关注，因为它们增强了癌细胞和恶性的侵入性和增殖。 CAF是通过转化从癌细胞分泌的生长因子β（TGF-β），血管内皮细胞，脂肪细胞和骨髓间充质干细胞的生长因子β（TGF-β）来得出的，据说也可以转化为CAF，并且据说某些癌细胞伴随EMT和CAF变为CAF。通过与基质中的CAF相互作用来促进癌症侵袭，据报道CAF直接激活癌细胞，并与其他基质细胞（如肿瘤相关的巨噬细胞（TAM））相互作用，使其间接参与癌症进展。这项研究旨在开发针对口腔癌的新治疗方法，靶向CAF，这是过渡CSC从固定阶段转变为增殖阶段的重要关键，直接激活TAM和癌细胞，并与TAM相互作用，并间接针对癌症的发展。在培养物中，对小鼠合成性鳞状细胞癌系（SCCⅶ）进行酶处理，以用细胞解离剂形成单个细胞，CD44（+）细胞和CD44（ - ）细胞使用流式细胞仪（FACS）分离。在体外培养实验中，对CD44（+）SCCVII细胞和CD44（ - ）SCCVII细胞进行了遗传和形态分析。此外，在体内，我们成功地产生了小鼠对口腔癌侵袭的模型，其中CD44（+）SCCVII细胞植入了C3H小鼠的咬肌中。