Regulation of bisphosphonate-related osteonecrosis by M2 macrophage differentiation via Nrf2 activation

通过 Nrf2 激活 M2 巨噬细胞分化调节双磷酸盐相关的骨坏死

• 批准号: 21K10199
• 负责人: 和田 悟史
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Tsurumi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K10199/
• 关键词: ビスフォスフォネート; 顎骨壊死; マクロファージ; 抗酸化酵素; ビスフォスフォネート製剤

Nrf2の活性化を介してM2マクロファージを分化誘導させることによりBRONJ病態が寛容すると仮説をたて、Nrf2活性化によるマクロファージの分化状態の制御を介したBRONJ病態改善の検証を行った。細胞培養実験では、マウスマクロファージ様細胞株RAW264.7細胞にNrf2活性化剤である5-アミノレブリン酸（ALA）およびリポポリサッカライド（LPS）を用いて、炎症反応時のM1およびM2マクロファージの分化マーカーの発現を解析した。RAW264.7細胞にLPSを添加した際、M1マーカーであるBatf2およびiNOSの発現が増加したが、ALA添加によりそれらの発現が減少した。同様にM2マーカーを検討したところ、ALA添加によりCD206発現の増加が認められた。以上細胞培養実験より、Nrf2活性化剤によりM2マクロファージへ分化誘導される可能性が示唆された。動物実験では、Zoledronate、DexamethasoneおよびDocetaxelの3薬剤をBALB/cマウスに3週間投与後、上顎第一臼歯を抜去し、さらに3薬剤を3週間投与後の抜歯窩周囲の観察を行った。BRONJモデルマウスでは抜歯窩領域に治癒不全が認められたが、Nrf2活性化剤であるジメチルフマル酸(DMF)の投与により病態の寛容が認められた。そこでパラフィン切片を作製し、H.E.染色を行い抜歯窩周囲の観察を行ったところ、薬剤投与群では抜歯窩周囲の骨小腔内の骨細胞が消失していたが、DMF添加群では骨細胞が認められた。以上よりNrf2活性化剤によりBRONJの病態改善の可能性が示唆された。

Nrf2 の activeness を interface し て M2 マ ク ロ フ ァ ー ジ を induction さ せ る こ と に よ り BRONJ pathological が understanding let す る と 仮 said を た て, Nrf2 activity に よ る マ ク ロ フ ァ ー ジ の differentiation state の suppression を interface し た BRONJ pathological improve の 検 line card を っ た. Cell culture be 験 で は, マ ウ ス マ ク ロ フ ァ ー ジ others in cell lines RAW264.7 cells に Nrf2 activation tonic で あ る 5 - ア ミ ノ レ ブ リ ン acid (ALA) お よ び リ ポ ポ リ サ ッ カ ラ イ ド (LPS) を い て, inflammation, inverse 応 の M1 お よ び M2 マ ク ロ フ ァ ー ジ の differentiation マ ー カ ー の 発 now を parsing し た. RAW264.7 cells に LPS を add し た interstate, M1 マ ー カ ー で あ る Batf2 お よ び iNOS の 発 now が raised し た が, ALA add に よ り そ れ ら の 発 が now reduce し た. The same is true for にM2, カ, カ, を検, たと, ろ, ALA, によ, によ, and the occurrence of CD206, <s:1>, increases が, and the recognition of められた. The above cell culture experiments よ によ, Nrf2 activator によ された M2 によ ロファ ロファ ジへ ジへ the possibility of differentiation induction される が suggests された. Animals be 験 で は, Zoledronate, Dexamethasone お よ び Docetaxel の 3 薬 tonic を BALB/c マ ウ ス に 3 weeks between cast and after, the palate first mortar 歯 を sorting to し, さ ら に 3 薬 tonic を after 3 weeks between shots and の sorting 歯 nest week 囲 の 観 examine を line っ た. BRONJ モ デ ル マ ウ ス で は sorting に cure is not complete が 歯 nest field to recognize め ら れ た が, Nrf2 activity tonic で あ る ジ メ チ ル フ マ ル acid (DMF) の cast and に よ り pathological の understanding let が recognize め ら れ た. そ こ で パ ラ フ ィ ン section を as し, H.E. stain を line い sorting 歯 nest week 囲 の 観 examine を line っ た と こ ろ, 薬 tonic cast with group of で は sorting 歯 nest week 囲 の bone cavity の bone cells disappear が し て い た が, DMF, add group で が は bone cells to recognize め ら れ た. The above よ <s:1> Nrf2 activator によ によ BRONJ <s:1> pathological improvement <e:1> possibility が indicates された.

项目成果

Intraperitoneal injection of Nrf2 activator inhibited calvarial bone destruction in mice

腹腔注射Nrf2激活剂抑制小鼠颅骨破坏

• DOI: 10.15761/domr.1000375
• 发表时间: 2021
• 期刊: Dental, Oral and Maxillofacial Research
• 作者: Ken Tanaka;Hiroyuki Kanzaki;Satoshi Wada;Yuta Katsumata;Tsuyoshi Narimiya;Hiroshi Tomonari
• 通讯作者: Hiroshi Tomonari

破骨細胞抑制能および抗炎症性における高濃度EGCG徐放gelの有用性

高浓度EGCG缓释凝胶在破骨细胞抑制能力和抗炎特性中的应用

• 发表时间: 2022
• 作者: 勝又裕太;菅崎弘幸;本田義和;田中和成;和田悟史;遠山俊之介;田中 健;井田知美;下山美保;友成 博
• 通讯作者: 友成 博