Regulation of bisphosphonate-related osteonecrosis by M2 macrophage differentiation via Nrf2 activation

通过 Nrf2 激活 M2 巨噬细胞分化调节双磷酸盐相关的骨坏死

• 批准号: 21K10199
• 负责人: 和田 悟史
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Tsurumi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K10199/
• 关键词: ビスフォスフォネート; 顎骨壊死; マクロファージ; 抗酸化酵素; ビスフォスフォネート製剤

Nrf2の活性化を介してM2マクロファージを分化誘導させることによりBRONJ病態が寛容すると仮説をたて、Nrf2活性化によるマクロファージの分化状態の制御を介したBRONJ病態改善の検証を行った。細胞培養実験では、マウスマクロファージ様細胞株RAW264.7細胞にNrf2活性化剤である5-アミノレブリン酸（ALA）およびリポポリサッカライド（LPS）を用いて、炎症反応時のM1およびM2マクロファージの分化マーカーの発現を解析した。RAW264.7細胞にLPSを添加した際、M1マーカーであるBatf2およびiNOSの発現が増加したが、ALA添加によりそれらの発現が減少した。同様にM2マーカーを検討したところ、ALA添加によりCD206発現の増加が認められた。以上細胞培養実験より、Nrf2活性化剤によりM2マクロファージへ分化誘導される可能性が示唆された。動物実験では、Zoledronate、DexamethasoneおよびDocetaxelの3薬剤をBALB/cマウスに3週間投与後、上顎第一臼歯を抜去し、さらに3薬剤を3週間投与後の抜歯窩周囲の観察を行った。BRONJモデルマウスでは抜歯窩領域に治癒不全が認められたが、Nrf2活性化剤であるジメチルフマル酸(DMF)の投与により病態の寛容が認められた。そこでパラフィン切片を作製し、H.E.染色を行い抜歯窩周囲の観察を行ったところ、薬剤投与群では抜歯窩周囲の骨小腔内の骨細胞が消失していたが、DMF添加群では骨細胞が認められた。以上よりNrf2活性化剤によりBRONJの病態改善の可能性が示唆された。

Nrf2のactivationを中してM2マクロファージをdifferentiation inductionさせることによりBRONJmorbidityが寛素すると仮 saysをたて, Nrf2 activation によるマクロファージのdifferentiation state のcontrol をmediated したBRONJ pathological improvement の検证を行った. Cell culture: Nrf2-activated Nrf2-activated Nrf2 5-amino acid (ALA) used in cell culture of マウスマクロファージ様 cell line RAW264.7 )およびリポポリサッカライド（LPS）を用いて、inflammatory reaction timeのM1およびM2マクロファージのdifferentiationマーカーの発成をanalyticsした. RAW264.7 cells, LPS, M1, LPS, Batf2, etc.よびiNOSの発appearsがincreaseしたが, ALA adds によりそれらの発appears and decreases した. Same as 様にM2マーカーを検検したところ, ALA added によりCD206発appearのincrease plus められた. The possibility of inducing differentiation in the above cell culture and Nrf2 activator M2 activator is shown in Figure 1. Animal 実験では、Zoledronate、DexamethasoneおよびDocetaxelの3薬剤をBAL B/c マウスにAfter 3 weeks of administration, the first mortar of the palate was removed, and the upper jaw was removed after 3 weeks of administration. BRONJ Medical Materials Sexualized 剤であるジメチルフマル acid (DMF)のinvestment and によりmorbidityの寛衣がcognizeめられた.そこでパラフィン slicing and making, H.E. staining and dyeing The group of bone cells in the bone cavity around the fossa disappears, and the DMF adds the group of bone cells and the bone cells are recognized. The above-mentioned Nrf2 activating agent shows the possibility of improving the pathological condition of BRONJ.

项目成果

Intraperitoneal injection of Nrf2 activator inhibited calvarial bone destruction in mice

腹腔注射Nrf2激活剂抑制小鼠颅骨破坏

• DOI: 10.15761/domr.1000375
• 发表时间: 2021
• 期刊: Dental, Oral and Maxillofacial Research
• 作者: Ken Tanaka;Hiroyuki Kanzaki;Satoshi Wada;Yuta Katsumata;Tsuyoshi Narimiya;Hiroshi Tomonari
• 通讯作者: Hiroshi Tomonari

破骨細胞抑制能および抗炎症性における高濃度EGCG徐放gelの有用性

高浓度EGCG缓释凝胶在破骨细胞抑制能力和抗炎特性中的应用

• 发表时间: 2022
• 作者: 勝又裕太;菅崎弘幸;本田義和;田中和成;和田悟史;遠山俊之介;田中 健;井田知美;下山美保;友成 博
• 通讯作者: 友成 博