Elucidation of functional reconstruction in neonatal white matter injury model via oligodendrocyte progenitor cell transplant and exercise

通过少突胶质细胞祖细胞移植和运动阐明新生儿白质损伤模型的功能重建

• 批准号: 21K11222
• 负责人: 田尻 直輝
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K11222/
• 关键词: 新生仔低酸素虚血性白質障害; オリゴデンドロサイト前駆細胞移植; サイクロスポリンA; 運動機能; ミエリン形成; 神経細胞樹状突起; 電気生理; 運動刺激; シナプス; 新生児低酸素虚血性白質障害; 機能再建

在胎32週以下の早産児に生じる脳性麻痺では、脳室周囲白質軟化症（PVL）が多い。発達段階の中枢神経系の未熟性に、低酸素虚血（H-I）が加わり、脳室周囲の白質が障害されることが、PVLの基本病態であると考えられている。PVLの病態は、H-Iに対する未熟脳の反応性と正常な脳発達の要素とが複雑に混在している。胎児脳におけるオリゴデンドロサイトの分化段階で、ヒトにおける在胎28週から32週は、ラットでは生後3日齢の脳内環境に相当する。この時期にH-Iを呈すると、分化途上のオリゴデンドロサイト後期前駆細胞（pre-OL）は選択的に障害を受けやすい。つまり、pre-OLの細胞死や分化抑制が起き、オリゴデンドロサイト前駆細胞（OPC）の成熟障害が生じることで、PVLの危険性が高まることが知られている。髄鞘を形成するオリゴデンドロサイトは、脳高次機能の発現に重要な役割を担い、pre-OL虚血障害による髄鞘形成障害は、運動機能と認知機能の生後発達と関連している。近年の周産期医療の進歩により、脳組織欠損（cyst）を認める重症型PVLは激減したが、MRIでも明らかなcystを認めない軽症型PVLが増加している。軽症型PVLでは、運動機能障害とともに発育後の認知機能障害も臨床上の大きな課題となっており、未だに根本的治療法は存在しない。我々は、軽症型PVLの病態を良く反映する新生児低酸素虚血性白質障害（NWMI）モデルラットを確立し、PVLの根本的治療法の開発を目指している。本研究では、この疾患モデル動物を用いて、外部からOPCを補充することで、運動機能の改善に繋がるかどうか（実験１）、移植したOPCが脳内で、生存・生着・分化・成熟するかどうか（実験２）を検証した。また、発育期のリハビリテーション（以下、リハビリ）が成熟後の運動機能にどのような影響を与えるか（実験３）についても焦点を当てている。

Preterm birth under 32 weeks of gestation is associated with multiple cases of congenital paralysis and periventricular linear malacia (PVL). Immaturity of the central nervous system in the development stage, hypoacidosis (H-I), linear impairment of the peripheral blood, basic pathology of PVL PVL's pathological state, H-I's immature state, reversibility, normal state, and complex state are mixed. The fetal environment is similar to that of the 28-week, 32-week, and 3-day postnatal period. During this period, H-I expression and differentiation were affected by the selection of pre-OL cells. The cell death and differentiation inhibition of pre-OL cells are initiated, and the maturation of OPC cells is impaired. The risk of PVL is high. The relationship between sheath formation, postnatal development of motor function and cognitive function is important for the development of higher function, pre-OL deficiency and postnatal development of sheath formation. In recent years, with the advancement of perinatal medical treatment, severe PVL has been rapidly reduced due to the recognition of cyst, and symptomatic PVL has been increased due to the recognition of cyst on MRI. There are major clinical problems with cognitive impairment after development of symptomatic PVL, and there are no fundamental treatments for it. We aim to establish neonatal hypoacidemia linear impairment (NWMI) as a good response to the pathologies of symptomatic PVL and to provide guidance for the development of fundamental treatments for PVL. This study demonstrates the use of disease in animals, external OPC supplementation, improvement of motor function (case 1), transplantation of OPC in animals, survival, development, differentiation, and maturity (case 2). The development period of the body is different from that of the mature body.

项目成果

脳神経外科とリハビリテーション医療

神经外科和康复医学

• 发表时间: 2022
• 作者: 安原 隆雄;藪野 諭;田尻 直輝;伊達 勲
• 通讯作者: 伊達 勲

新生仔低酸素虚血性白質障害に対する細胞移植療法と豊かな環境飼育による損傷脳再生機構の解明

新生儿缺氧缺血性脑白质损伤的细胞移植治疗和丰富环境饲养阐明受损脑再生机制

• 发表时间: 2021
• 作者: 田尻 直輝;小川 紫野;服部 篤紀;大谷 綾乃;上野 新也;清水 健史;飛田 秀樹
• 通讯作者: 飛田 秀樹

中枢神経系疾患に対する再生医療とリハビリテーション医療

中枢神经系统疾病的再生医学和康复医学

• 发表时间: 2022
• 作者: 安原 隆雄;藪野 諭;田尻 直輝;伊達 勲
• 通讯作者: 伊達 勲

名古屋市立大学 大学院医学研究科・医学部 脳神経生理学教室

名古屋市立大学医学研究科/医学部神经生理学系

新生仔低酸素虚血性白質障害: オリゴデンドロサイト前駆細胞移植に対する免疫抑制剤の併用が移植後の生存・分化に与える影響

新生儿缺氧缺血性脑白质损伤：少突胶质祖细胞移植联合使用免疫抑制剂对移植后存活和分化的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 田尻 直輝;小川 紫野;富永 栞;上野 新也;清水 健史;飛田 秀樹
• 通讯作者: 飛田 秀樹