IL-4の作用を利用した新たなサルコペニア治療法の確立

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本年度は、IL-4シグナリングが筋芽細胞融合を促進するメカニズムを細胞融合分子（myomaker、myomerger）に着目して明らかにすることを目的とした。我々は、L-4Rαをノックダウン（L-4RαKD）させた筋芽細胞を作成し、分化培地で72時間培養後に筋芽細胞融合能を評価したところ、IL-4RαKDでは融合能が有意に低下した。その際に筋特異的転写因子（MyoD、myogenin）および細胞融合因子の発現量を評価したところ、 IL-4RαKDは筋特異的転写因子およびmyomergerの遺伝子およびタンパク質発現量が有意に低下した。また、増殖培地で24時間培養後に同様の項目を評価したところ、IL-4は増殖培地でさえ筋特異的転写因子およびmyomergerの遺伝子発現量を有意に増加した。myomergerの発現は部分的にMyoDおよびmyogenin によって制御されていることが報告されている（Nikki et al., 2021）。したがって、IL-4はMyoDおよびmyogeninの発現を介してmyomergerの発現を誘導することが示唆される。myomakerは融合する両方の細胞において必要であるが、myomergerは片方の細胞でのみ発現していれば融合することが報告されている（Petrany and Millay, 2019）。そこで IL-4RαKD細胞とコントロール（Ctrl）細胞を分化培地で共培養したところ、Ctrl細胞と共培養することでIL-4RαKD細胞の融合能が有意に回復した。この結果は、IL-4がmyomergerの発現に影響を及ぼしたことを裏付ける。すなわち、IL-4RαKD細胞では、myomakerは融合するために必要な発現量を有しているが、一方でmyomergerの発現量は融合するために不十分であることが示唆された。さらに我々は、IL-4RαKD細胞にmyomergerを発現するベクターを導入し分化培地で72時間培養したところ、融合能が有意に回復した。以上の結果より、IL-4シグナリングは、MyoDおよび myogeninの発現を介してmyomergerの発現を誘導し、筋芽細胞融合を促進していることが示唆された。