毎日の食生活により徐々に蓄積される毒性終末糖化産物に対する除去機構の解明

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糖の摂取により体内に蓄積される終末糖化産物 (Advanced Glycation End-products : AGEs) は様々な生活習慣病の発症や進展を引き起こす原因物質の一つであることが明らかとなってきた。研究代表者はAGEsのなかでも、ヒト臨床検体において生活習慣病の発症や進展と最も強い相関関係を示す毒性AGEs (Toxic AGEs : TAGE) に着目し、これまでに強い細胞毒性作用を明らかにしてきた。TAGEは短時間で形成されることから食事のたびに徐々に蓄積され細胞機能を損なうと考えられるが、疾患への強い関与が示唆されるのにも関わらず、その除去機構については未だ解析されていない。そこで本研究では、日々の生活の中で蓄積されるTAGEを分解する機構を明らかにすることを目的としている。令和4年度ではTAGE化修飾タンパク質の一つとして同定されたオートファジー関連タンパク質（X）の分解挙動について解析を進めた。タンパク質Xはオートファジーの働きに重要なタンパク質であるが、TAGE化による機能喪失はオートファジーの働きの低下が予想される。そこでTAGE化タンパク質X分解機構が正常に行われることがその他の様々なTAGE修飾タンパク質の除去に重要であると考えられた。TAGE化タンパク質Xの分解挙動を観察した結果、時間経過に伴い分解されており、その分解はオートファジー阻害剤およびプロテアソーム阻害剤によって分解が抑制されていた。この結果から、TAGE化タンパク質はオートファジーとプロテアソーム、両方の働きにより分解されていることが示唆された。