毎日の食生活により徐々に蓄積される毒性終末糖化産物に対する除去機構の解明

阐明通过日常饮食逐渐积累的有毒晚期糖基化产物的清除机制

• 批准号: 21K11583
• 负责人: 逆井 亜紀子
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Kanazawa Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K11583/
• 关键词: 生活習慣病; 終末糖化産物 (AGEs）; 毒性AGEs; TAGE; 非アルコール性脂肪肝炎; AGEs; 毒性終末糖化産物; オートファジー; プロテアソーム

糖の摂取により体内に蓄積される終末糖化産物 (Advanced Glycation End-products : AGEs) は様々な生活習慣病の発症や進展を引き起こす原因物質の一つであることが明らかとなってきた。研究代表者はAGEsのなかでも、ヒト臨床検体において生活習慣病の発症や進展と最も強い相関関係を示す毒性AGEs (Toxic AGEs : TAGE) に着目し、これまでに強い細胞毒性作用を明らかにしてきた。TAGEは短時間で形成されることから食事のたびに徐々に蓄積され細胞機能を損なうと考えられるが、疾患への強い関与が示唆されるのにも関わらず、その除去機構については未だ解析されていない。そこで本研究では、日々の生活の中で蓄積されるTAGEを分解する機構を明らかにすることを目的としている。令和4年度ではTAGE化修飾タンパク質の一つとして同定されたオートファジー関連タンパク質（X）の分解挙動について解析を進めた。タンパク質Xはオートファジーの働きに重要なタンパク質であるが、TAGE化による機能喪失はオートファジーの働きの低下が予想される。そこでTAGE化タンパク質X分解機構が正常に行われることがその他の様々なTAGE修飾タンパク質の除去に重要であると考えられた。TAGE化タンパク質Xの分解挙動を観察した結果、時間経過に伴い分解されており、その分解はオートファジー阻害剤およびプロテアソーム阻害剤によって分解が抑制されていた。この結果から、TAGE化タンパク質はオートファジーとプロテアソーム、両方の働きにより分解されていることが示唆された。

据揭示，通过糖摄入积聚在体内的晚期糖基化终产物（年龄）是导致各种生活方式相关疾病的发作和发展的病因之一。在年龄段中，主要研究人员专注于有毒年龄（tages），这些年龄显示与人类临床标本中与生活方式相关疾病的发作和进展最强的相关性，迄今为止揭示了强烈的细胞毒性作用。由于在短时间内形成了润滑油，因此人们认为它会逐渐积聚在每餐中并损害细胞功能，但是尽管有强烈参与疾病的迹象，但尚未分析其去除机制。因此，本研究旨在阐明分解在日常生活中积累的tage的机制。在2022年，我们分析了自噬相关蛋白（x）的降解行为，该蛋白被确定为一种tage染色的蛋白质之一。蛋白质X是自噬功能的重要蛋白质，但是预计由于润滑的形成而导致的功能丧失将导致自噬功能降低。因此，据认为，成型蛋白X降解的正常机制对于去除各种其他tage修饰蛋白很重要。观察到润滑剂形成蛋白X的降解行为，随着时间的流逝而降解，其降解被自噬抑制剂和蛋白酶体抑制剂抑制。这些结果表明，基于水的蛋白质被自噬和蛋白酶体的功能都降解。

项目成果

グリセルアルデヒド(GA)およびGA由来AGEs(TAGE)による骨芽細胞障害

甘油醛 (GA) 和 GA 衍生的 AGE (TAGE) 引起的成骨细胞损伤

• 发表时间: 2022
• 作者: 逆井(坂井)亜紀子;高田尊信;竹内正義
• 通讯作者: 竹内正義

生活習慣病予防および健康寿命延伸における新規ターゲットToxic AGEs (TAGE)

有毒 AGEs (TAGE)，预防生活方式相关疾病和延长健康预期寿命的新目标

• 发表时间: 2021
• 期刊: 金沢医科大学雑誌
• 作者: Akinori Kawachi;Harumichi Nishimura;竹内正義
• 通讯作者: 竹内正義

Accumulation of Toxic Advanced Glycation End-Products Induces Cytotoxicity and Inflammation in Hepatocyte-Like Cells Differentiated from Human Induced Pluripotent Stem Cells

• DOI: 10.1248/bpb.b21-00520
• 发表时间: 2021-10-01
• 期刊: BIOLOGICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN
• 影响因子: 2
• 作者: Kikuchi, Chigusa;Sakasai-Sakai, Akiko;Matsunaga, Tamihide
• 通讯作者: Matsunaga, Tamihide

Intracellular Toxic AGEs (TAGE) Triggers Numerous Types of Cell Damage.

• DOI: 10.3390/biom11030387
• 发表时间: 2021-03-05
• 期刊: Biomolecules
• 影响因子: 5.5
• 作者: Takeuchi M;Sakasai-Sakai A;Takata T;Takino JI;Koriyama Y;Kikuchi C;Furukawa A;Nagamine K;Hori T;Matsunaga T
• 通讯作者: Matsunaga T

生活習慣病の発症・進展予防における新規概念Toxic AGEs (TAGE)と食事療法

有毒AGEs（TAGE），预防生活方式相关疾病发生和进展的新概念以及饮食疗法

• 发表时间: 2021
• 作者: 高田尊信;逆井(坂井)亜紀子;瀧野純一;竹内正義
• 通讯作者: 竹内正義