A mechanism underlying the inhibition of steatohepatitis via FoxO3

FoxO3 抑制脂肪性肝炎的机制

• 批准号: 21K11595
• 负责人: 小松 利光
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Nagasaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K11595/
• 关键词: Foxo3; 非アルコール性脂肪肝炎; 肝がん; NASH; 肝臓; マクロファージ

肝細胞特異的Foxo3欠失マウス（LKO）は、脂肪肝にはなるが非アルコール性脂肪肝炎（NASH）に進行しない。Foxo3転写因子は、肝臓の脂肪合成や老化の基盤となる細胞レベルの軽微な炎症を制御すると考えられることから、炎症を惹起されやすいマクロファージ特異的Foxo3欠失マウス（Lysm-Foxo3KO）とLKOマウスを交配したダブルコンディショナル欠失マウス（dcKO）で通常飼料（RD）によるNASH誘導を試みた。しかしながら52週齢時点で、dcKOマウスの体重、摂食量に有意な増加は見られなかった。線維化誘導負荷をかけるため55週齢から一部マウスに高脂肪食（HFD）を与えて6ヶ月間飼育したところ、dcKO-HFD群で有意に体重が減少し、肉眼的に50％（2/4匹）で肝がんが認められた。低体重マウスと肝がん個体は一致していることから、がんによる体重減少と考えられる。コントロール（Cnt）-HFD群では肝がんは観察されなかった。また、通常食群ではCnt、dcKOマウスともに異常は認められなかった。上述のモデルとは別に、Cnt、LKOマウスにGAN飼料（高脂肪・高コレステロール・フルクトース）を与えて人工的にNASH化誘導する実験群を作製し、Foxo3欠失による影響を検証した。GAN開始後32週（44週齢）、38週経過時点（50週齢）のdcKOマウスの体重・摂食量は、Cntマウスと有意差はなかった。肉眼的に肝臓がんと見られる所見は各群１検体ずつ観察された。線維化進行度を検証するため、50週齢モデル（n=4）でシリウスレッド染色を行い、オールインワン蛍光顕微鏡（BZ-X700、キーエンス）で対物20倍・約400視野での染色面積を測定した。その結果、LKO-GANマウスで線維化が多い傾向が見られたが、統計的有意差はなかった。

Liver cell-specific Foxo3 deficiency (LKO), fatty liver disease (NASH), and liver disease Foxo3 gene expression factors, liver fat synthesis and aging of the basal plate, cell cycle and micro-inflammation control, study, inflammation caused by the development of a variety of different Foxo3 gene expression (Lysm-Foxo3KO) and LKO gene expression (DKO), NASH induction test. 52 weeks after birth, weight and food intake increased intentionally. The linear maintenance induction load was reduced by 50%(2/4) of the naked eye and the liver was recognized by the naked eye. Low body weight individuals lose weight consistently. Cnt)-HFD groupまた、通常食群ではCnt、dcKOマウスともに异常は认められなかった。The effects of the above-mentioned factors, such as Cnt, LKO, GAN feed (high fat, high cholesterol), and artificial NASH induction on group control and Foxo3 deficiency were examined. 32 weeks (44 weeks) and 38 weeks (50 weeks) after the start of GAN The unaided eye sees the unaided eye, and the unaided eye sees the unaided eye. The linear dimensional progress was evaluated at 50 cycles (n=4), and the staining area was measured at 20 times of the object by a light microscope (BZ-X700). LKO-GAN linear dimensionalization tends to be more frequent and statistical.