腎糖新生におけるNrf2の役割とその制御メカニズムの解明

阐明Nrf2在肾糖异生中的作用及其调控机制

• 批准号: 21K11667
• 负责人: 小川 晋
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K11667/
• 关键词: 酸化ストレス; Nrf2; 腎糖新生; 乳酸; グルタミン; phosphoenolpyruvic acid; G-6-P

①正常群（N）では血糖の腎動静脈比(V/A)は約0.95であったが糖尿病状態(STZ rat)では約1.00倍に上昇していた。STZ + tempol（T: 酸化ストレス抑制群）群、STZ + バルドキソロン・メチル(BM: Nrf2 activator)群ではV/A比は約0.95 に抑制されSTZ + ハロフギノン(H: Nrf2 inhibitor)では約1.00に上昇していた。②乳酸のV/A比はSTZ群で抑制されておりSTZ + T群, STZ + BM群ではN群と同レベルに回復していた。STZ + H群ではN群よりやや上昇傾向であった。③腎臓内乳酸濃度はN群 < STZ + BM群 < STZ + T 群= STZ群 < STZ + H群であった。④腎臓内グルタミン濃度はN群= STZ + T群= STZ + BM群 > STZ群 > STZ + H群、⑤腎臓内phosphoenolpyruvic acid濃度はN群 = STZ + H群 > STZ + T群= STZ + BM群 = STZ群⑥腎臓内G-6-P濃度はSTZ + T群 > STZ群 > N群 = STZ + H群 >> STZ + BM群、であった。これらのことから腎臓では高血糖状態で腎糖新生が増大しており、その増大では酸化ストレス増大が関与している、がNrf2は酸化ストレス抑制に加えて別のメカニズムで腎糖新生を抑制している可能性が示唆された。酸化ストレスはG-6-Pからglucoseの変換を促進しているが、Nrf2はphosphopyruvic acidより乳酸への合成を促進することで糖新生を抑制しているように思われた。

1）在正常组（n）中，血糖的肾动静脉比率（v/a）约为0.95，但在糖尿病态（STZ大鼠）中，它增加到约1.00倍。在STZ + Tempool（T：氧化应激抑制组）和STZ + Bardoxolone甲基（BM：NRF2激活剂）组中，V/A比被抑制至约0.95，而V/A比率在STZ + Halofginone（H：NRF2抑制剂）中增加到约1.00。 2）在STZ组中抑制了乳酸的V/A比，并且将STZ + T组和STZ + BM组恢复到与N组相同的水平。 STZ + H组的趋势略高于N组。 ③肾脏中乳酸的浓度在N <stz + bm <stz + t组= stz <stz + h组中。 ④肾上腺内谷氨酰胺浓度为N = STZ + T = STZ + BM> STZ> STZ> STZ + H，并且烯氨内磷酸烯醇丙酮酸的浓度为N组N = STZ + H> STZ + H> STZ + TZ + T = STZ + BM = STZ + BM = STZ + BM = STZ + BM = STZ + BM = STZ + BM = STZ + STZ + STES N = ST n = st n = st + st n = st + st n = st + st n = st + st + STZ + BM。这些结果表明，由于高血糖症引起的肾脏中肾糖原发生增加，并且涉及氧化应激的增加，但是除了抑制氧化应激外，NRF2还可以通过另一种机制抑制肾糖异生。氧化应激促进了G-6-P从葡萄糖中的转化，但NRF2似乎通过促进与乳酸而不是磷酸酸性酸的合成来抑制糖异生。