定常状態下の細胞でNAD+を分解している酵素の同定とNAD+濃度調節機構の解明

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年齢が高くなるほど認知症、ガン、動脈硬化、糖尿病などの病気を持つ人が多くなる。これら加齢性疾患がさまざまな臓器のNAD+レベルの減少と関連があり、NAD+レベルを増加させ、長寿に関わるとされるNAD+依存性脱アセチル化酵素サーチュイン（SIRT）を活性化することがこれら疾患の予防および治療に有益であると考えられている。定常状態においてNAD+は連続的に合成され分解されているので、NAD+濃度調節機序の理解には、その合成と分解の速度の測定が必須である。定常状態下の細胞における連続的なNAD+ の分解を担う酵素は未だに明らかになっていない。本研究では、候補とされる分解酵素の発現を増減させ、NAD+合成・分解速度、NAD+濃度を測定することで、定常状態のNAD+ 濃度を制御しているNAD+分解酵素を同定し、NAD+濃度調節の機序を明らかにする。NAD+分解酵素候補として提唱されている酵素にはポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ-1（PARP-1）、 PARP-2、 SIRT1、SARM1、CD38などがある。遺伝子編集によりPARP-1、PARP-２、SIRT1、SARM1を欠損した細胞を作成し、これらが定常状態のNAD+分解に有意に関与しないことを見出している。さらに、本研究で用いる細胞ではCD38遺伝子の発現が極めて少なくこの候補酵素の関与は大きくないと推定された。令和4年度では、令和3年度に作成したCD38を安定に発現する細胞を用いて、CD38の定常状態でのNAD+分解への関与を解析した。CD38の発現もNAD+分解速度を増加させず、この酵素が定常状態のNAD+分解に有意に関与しないことが示唆された。今後のNAD+分解酵素の同定により、この酵素を標的にNAD+濃度を増加させSIRTを活性化することが可能となり、従って加齢性疾患の予防および治療につながるものと期待される。