Characterization of the organ-specific subsets of MDSCs and its application to novel treatment using arthritis model mice

MDSC 器官特异性亚群的表征及其在关节炎模型小鼠新治疗中的应用

• 批准号: 18K16148
• 负责人: 千藤 荘
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-11-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K16148/
• 关键词: MDSC; SKGマウス; 関節炎; 間質性肺炎; 組織特異的; 関節リウマチモデルマウス; ケモカインレセプター; 抑制能; T細胞増殖; Th17細胞分化

2019年8月～2022年8月の期間は研究実施者の海外留学のため、2020年度、2021年度は本研究が中断していたが帰国後2022年11月から再開した。2022年度の研究計画としては、当初の研究計画である①SKGマウスの各組織由来MDSCの表現型・機能に差異があるか（組織特異的MDSCサブセット）の解明に加え、②肺由来MDSCの特異性の有無についての探索、③MDSCの増殖や機能に影響を与える薬剤の探索を挙げていた。①についてはマイクロアレイの結果から関節炎モデルマウスの関節由来MDSCは抑制能に関わるいくつかの分子と破骨細胞分化に関わる分子（NF-kB代替経路）の発現が高いことが明らかとなった。実際に関節由来MDSCはT細胞の抑制能が高く、さらには破骨細胞への分化能を有することをin vitroで証明した。これらの結果は、国内外の学術集会で発表を行い、現在は学術誌へ投稿中である。②については、マイクロアレイの結果から間質性肺炎モデルマウスの肺由来MDSCはいくつかのケモカイン発現が高いことを見出し、現在その機能について評価中である。③については以前にJAK阻害剤のトファシチニブが脾臓、肺のMDSCを増加させることを報告しており、今後はタンパク翻訳後修飾の制御に関わる薬剤がMDSCの分化等に与える影響を検討する予定である。以上をまとめると、関節炎マウスの関節局所にいるMDSCは抑制能と共に破骨細胞分化能を持つという組織特異性があり、間質性肺炎マウスの肺局所にいるMDSCは特定のケモカイン発現が高く他の組織と異なる特徴を持っている可能性が高いということ見出した。2023年はこれらの解明をさらに進める予定である。

这项研究于2020年和2021年被暂停，原因是研究人员在2019年8月至2022年8月期间在国外研究，但在返回日本后，研究人员于2022年11月恢复。2022年的研究计划包括2022年的研究计划包括原始研究计划：1）阐明了MDSC在Skg MICE中是否源于Skg Mice的specece spece in skg Mice specece in skg Mice ins skg Mices insce in skg Mice sys insce in skg Mice，或不是源自肺部的MDSC的特异性，以及3）探索影响MDSC增殖和功能的药物。关于1，微阵列结果表明，关节炎模型中的联合MDSC具有高表达涉及抑制能力的分子和参与破骨细胞分化的分子（NF-KB替代途径）。实际上，在体外证明，联合衍生的MDSC具有高抑制性T细胞的能力，并且具有分化为破骨细胞的能力。这些结果在国内和国际上都在学术会议上提出，目前正在提交学术期刊。关于②，微阵列的结果表明，间质性肺炎模型小鼠中肺衍生的MDSC的MDSC具有很高的趋化因子的表达，目前正在评估其功能。关于③，我们先前已经报道说，豆takitinib是一种JAK抑制剂，增加了脾脏和肺中的MDSC，我们计划调查控制蛋白质后的MDSC分化等蛋白质后的药物的影响。破骨细胞分化能力，以及位于间质肺炎小鼠局部肺部的MDSC很可能具有特定趋化因子的高表达，并且与其他组织具有不同的特征。我们计划在2023年进一步阐明这些内容。

项目成果

Characterization of Myeloid-Derived Suppressor Cells in Inflammatory Joint of SKG Mice

SKG 小鼠炎症关节中骨髓源性抑制细胞的表征

• 发表时间: 2022
• 作者: Yoshikazu Fujikawa;Sho Sendo;Yoko Nose;Shinya Ichikawa;Katsuhiko Yoneda;Takumi Nagamoto;Yuzuru Yamamoto;Yoshihide Ichise;Hirotaka Yamada;Takaichi Okano;Keisuke Nishimura;Yo Ueda and Jun Saegusa
• 通讯作者: Yo Ueda and Jun Saegusa

Tofacitinib facilitates the expansion of myeloid-derived suppressor cells and ameliorates interstitial lung disease in SKG mice

• DOI: 10.1186/s13075-019-1963-2
• 发表时间: 2019-08-06
• 期刊: ARTHRITIS RESEARCH & THERAPY
• 影响因子: 4.9
• 作者: Sendo, Sho;Saegusa, Jun;Morinobu, Akio
• 通讯作者: Morinobu, Akio

MDSCS IN THE INFLAMMATORY JOINT OF SKG MICE HAVE BOTH T CELL SUPPRESSIVE ABILITY AND OSTEOCLAST DIFFERENTIATION POTENTIAL

SKG小鼠炎症关节中的MDSCS同时具有T细胞抑制能力和破骨细胞分化潜力

• 发表时间: 2022
• 作者: Y. Fujikawa;S. Sendo;T. Nagamoto;Y. Yamamoto;H. Yamada;T. Okano;K. Nishimura;Y. Ueda`;J. Saegusa
• 通讯作者: J. Saegusa

Tofacitinib Facilitates the Expansion of Myeloid-Derived Suppressor Cells and Ameliorates Interstitial Lund Disease in SKG Mice

托法替尼促进 SKG 小鼠骨髓源性抑制细胞的扩增并改善间质性肺病

• 发表时间: 2018
• 作者: Sho Sendo*;Jun Saegusa;Hirotaka Yamada;Akio Morinobu
• 通讯作者: Akio Morinobu

MDSCs in Inflammatory Joints of SKG Mice Suppress T Cells and Differentiate into Osteoclasts

SKG 小鼠炎症关节中的 MDSC 抑制 T 细胞并分化为破骨细胞

• 发表时间: 2022
• 作者: Yoshikazu Fujikawa;Sho Sendo;Takumi Nagamoto;Yuzuru Yamamoto;Takaichi Okano;Keisuke Nishimura;Yo Ueda and Jun Saegusa
• 通讯作者: Yo Ueda and Jun Saegusa