Elucidation of neuropathic pain associated with type 2 diabetes mellitus: Involvement of spinal angiotensin system and development of the novel therapeutic agents

阐明与 2 型糖尿病相关的神经性疼痛：脊髓血管紧张素系统的参与和新型治疗药物的开发

基本信息

批准号：
20K07074
负责人：
丹野孝一
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Tohoku Medical and Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

2型糖尿病モデルマウスとしてレプチン受容体欠損 (db/db) マウスを用い、糖尿病性神経障害性疼痛における脊髄アンジオテンシン (Ang) 系の関与、特にAng変換酵2(ACE2)/Ang (1-7)/Mas受容体系の機能低下に着目し、この機構の機能低下メカニズムの解明を試みた。野生型マウスと比較してdb/dbマウスの血糖値は生後5週から21週目の観察期間を通して増加していた。血糖値の上昇に伴い、db/dbマウスでは機械的アロデニィアが生後7－17週、熱性痛覚過敏が生後7－16週において観察され、これらの痛覚異状は中時間型インスリン製剤の1日2回皮下投与により改善された。また、野生型マウスと比較してdb/dbマウス（10週齢）の脊髄背側部でACE2発現量およびMas受容体発現量の有意な低下とp38 MAPKの著しいリン酸化が認められた。さらに、db/dbマウスの脊髄後角におけるACE2陽性神経細胞が減少していた。加えて、db/dbマウスで認められる痛覚異常および脊髄内p38 MAPKのリン酸化はAng (1-7) の脊髄クモ膜下腔内投与によって抑制され、この抑制作用はMas受容体アンタゴニストのA779によりほぼ完全に消失された。以上の結果から、db/dbマウスで認められる糖尿病性神経障害性疼痛は脊髄後角におけるACE2陽性神経細胞の減少に伴うAng (1-7) 産生系の抑制と、これに起因したp38 MAPKの活性化が関与していることを明らかにした。

我们使用瘦素受体缺陷（DB/DB）小鼠作为2型糖尿病的模型小鼠模型，我们集中于脊柱血管紧张素（ANG）系统参与糖尿病神经性疼痛，尤其是Ang-Ang-Formed Yeast2（ACE2）/Ang（1-7）/MAS受体系统的功能的功能下降，并尝试了该机制的机制，并尝试了这种机制。与野生型小鼠相比，在整个观察期中，DB/DB小鼠的血糖水平从5至21周增加。随着血糖水平的升高，在7-17周龄的DB/DB小鼠中观察到机械性肌酸，并在7-16周龄时观察到发烧痛觉过敏，并且通过每天两次使用中型胰岛素制剂来改善这些疼痛异常。此外，与野生型小鼠相比，在DB/DB小鼠的背脊髓（10周龄）的背脊髓中观察到ACE2表达水平和MAS受体表达水平和MAS受体表达水平显着降低，并且MAS受体表达水平和p38 MAPK的显着磷酸化。此外，DB/DB小鼠的脊髓的背角中ACE2阳性神经元的降低。此外，通过aNG的脊柱内给药抑制了在db/db小鼠中观察到的脊柱内p38 mAPK的异常疼痛和磷酸化，并且MAS受体拮抗剂A7779几乎完全消除了这种抑制作用。从上述结果中可以揭示出在DB/DB小鼠中观察到的糖尿病神经性疼痛参与了ANG（1-7）生产系统的抑制，这是由于脊髓背侧ACE2阳性神经元的降低，以及p38 MAPK的活化。