Elucidation of neuropathic pain associated with type 2 diabetes mellitus: Involvement of spinal angiotensin system and development of the novel therapeutic agents

阐明与 2 型糖尿病相关的神经性疼痛：脊髓血管紧张素系统的参与和新型治疗药物的开发

• 批准号: 20K07074
• 负责人: 丹野 孝一
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tohoku Medical and Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07074/
• 关键词: 2型糖尿病; 神経障害性疼痛; アンジオテンシン変換酵素2 (ACE2); アンジオテンシン (1-7); Mas受容体; p38 MAPK; レプチン受容体欠損 (db/db) マウス; レプチン欠損 (ob/ob) マウス; アンジオテンシン変換酵素2; アンジオテンシン（1-7）; 脊髄

2型糖尿病モデルマウスとしてレプチン受容体欠損 (db/db) マウスを用い、糖尿病性神経障害性疼痛における脊髄アンジオテンシン (Ang) 系の関与、特にAng変換酵2(ACE2)/Ang (1-7)/Mas受容体系の機能低下に着目し、この機構の機能低下メカニズムの解明を試みた。野生型マウスと比較してdb/dbマウスの血糖値は生後5週から21週目の観察期間を通して増加していた。血糖値の上昇に伴い、db/dbマウスでは機械的アロデニィアが生後7－17週、熱性痛覚過敏が生後7－16週において観察され、これらの痛覚異状は中時間型インスリン製剤の1日2回皮下投与により改善された。また、野生型マウスと比較してdb/dbマウス（10週齢）の脊髄背側部でACE2発現量およびMas受容体発現量の有意な低下とp38 MAPKの著しいリン酸化が認められた。さらに、db/dbマウスの脊髄後角におけるACE2陽性神経細胞が減少していた。加えて、db/dbマウスで認められる痛覚異常および脊髄内p38 MAPKのリン酸化はAng (1-7) の脊髄クモ膜下腔内投与によって抑制され、この抑制作用はMas受容体アンタゴニストのA779によりほぼ完全に消失された。以上の結果から、db/dbマウスで認められる糖尿病性神経障害性疼痛は脊髄後角におけるACE2陽性神経細胞の減少に伴うAng (1-7) 産生系の抑制と、これに起因したp38 MAPKの活性化が関与していることを明らかにした。

Type 2 diabetes mellitus, diabetic neuropathic pain, diabetic neuropathic pain. Compared with wild type, the blood glucose level increased from 5 weeks to 21 weeks after birth. Blood sugar levels rise with db/db changes, mechanical changes, 7-17 weeks after birth, thermal pain sensitivity, 7-16 weeks after birth, pain abnormalities, time-dependent changes, subcutaneous administration, 2 times a day, and improvement. ACE2 production and Mas receptor production in the dorsal part of the ridge were significantly lower than those in the wild type (10 weeks), and p38 MAPK production was significantly lower than those in the control group (10 weeks). The number of ACE2-positive neurons in the dorsal horn of the spinal cord decreased. The inhibition effect of p38 MAPK in Ang (1-7) on Mas receptor was completely eliminated by addition of p38 MAPK and Ang (1-7). The above results indicate that the decrease of ACE2 positive neurons in diabetic neuropathic pain is associated with the inhibition of Ang (1-7) production, which is the cause of p38 MAPK activation.

项目成果

Upregulation of spinal ADAM17 contributes to neuropathic pain associated with type 2 diabetes mellitus in mice.

脊髓 ADAM17 的上调会导致小鼠与 2 型糖尿病相关的神经性疼痛。

• 发表时间: 2022
• 作者: Wataru Nemoto;Ryota Yamagata;Osamu Nakagawasai;Koichi Tan-No
• 通讯作者: Koichi Tan-No

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糖尿病性神経障害性疼痛における脊髄内 ADAM17 の関与

椎管内 ADAM17 参与糖尿病神经病理性疼痛

• 发表时间: 2020
• 作者: 山縣涼太;根本 亙;中川西 修;丹野孝一
• 通讯作者: 丹野孝一

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アンギオテンシン変換酵素阻害薬とアンギオテンシンII受容体拮抗薬は糖尿病性末梢神経障害の発症を抑制する：臨床・基礎融合研究によるエビデンス

血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素 II 受体拮抗剂可抑制糖尿病周围神经病变的发作：来自临床和基础研究的证据。

• 发表时间: 2022
• 作者: 塩井（青木）成留実;堤陸;中山明日香;重松毅;倉岡功;冨田詩織，宮本朋佳，田中雅幸，打谷和記，小泉祐一，村中達也，根本 亙，丹野孝一，坪田真帆，関口富美子，川畑篤史
• 通讯作者: 冨田詩織，宮本朋佳，田中雅幸，打谷和記，小泉祐一，村中達也，根本 亙，丹野孝一，坪田真帆，関口富美子，川畑篤史