Elucidation of neuropathic pain associated with type 2 diabetes mellitus: Involvement of spinal angiotensin system and development of the novel therapeutic agents

阐明与 2 型糖尿病相关的神经性疼痛：脊髓血管紧张素系统的参与和新型治疗药物的开发

• 批准号: 20K07074
• 负责人: 丹野 孝一
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tohoku Medical and Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07074/
• 关键词: 2型糖尿病; 神経障害性疼痛; アンジオテンシン変換酵素2 (ACE2); アンジオテンシン (1-7); Mas受容体; p38 MAPK; レプチン受容体欠損 (db/db) マウス; レプチン欠損 (ob/ob) マウス; アンジオテンシン変換酵素2; アンジオテンシン（1-7）; 脊髄

2型糖尿病モデルマウスとしてレプチン受容体欠損 (db/db) マウスを用い、糖尿病性神経障害性疼痛における脊髄アンジオテンシン (Ang) 系の関与、特にAng変換酵2(ACE2)/Ang (1-7)/Mas受容体系の機能低下に着目し、この機構の機能低下メカニズムの解明を試みた。野生型マウスと比較してdb/dbマウスの血糖値は生後5週から21週目の観察期間を通して増加していた。血糖値の上昇に伴い、db/dbマウスでは機械的アロデニィアが生後7－17週、熱性痛覚過敏が生後7－16週において観察され、これらの痛覚異状は中時間型インスリン製剤の1日2回皮下投与により改善された。また、野生型マウスと比較してdb/dbマウス（10週齢）の脊髄背側部でACE2発現量およびMas受容体発現量の有意な低下とp38 MAPKの著しいリン酸化が認められた。さらに、db/dbマウスの脊髄後角におけるACE2陽性神経細胞が減少していた。加えて、db/dbマウスで認められる痛覚異常および脊髄内p38 MAPKのリン酸化はAng (1-7) の脊髄クモ膜下腔内投与によって抑制され、この抑制作用はMas受容体アンタゴニストのA779によりほぼ完全に消失された。以上の結果から、db/dbマウスで認められる糖尿病性神経障害性疼痛は脊髄後角におけるACE2陽性神経細胞の減少に伴うAng (1-7) 産生系の抑制と、これに起因したp38 MAPKの活性化が関与していることを明らかにした。

Type 2 diabetes モ デ ル マ ウ ス と し て レ プ チ ン owed by let body loss (db/db) マ ウ ス を い, diabetic god 経 handicap of sexual pain に お け る spinal marrow ア ン ジ オ テ ン シ ン (Ang) の masato and, に Ang variations in yeast 2 (ACE2)/Ang (1-7) The <s:1> low function of the Mas receptor system に and the メカニズム low function of the <s:1> mechanism メカニズム are explained by を test みた. Wild type マ ウ ス と compare し て db/db マ ウ ス の numerical は born five weeks after the blood sugar か ら 21 weeks mesh の 観 examine を flux during し て raised plus し て い た. Rising on blood sugar numerical の に い, db/db マ ウ ス で は mechanical ア ロ デ ニ ィ ア が 7 to 17 weeks after birth, thermal pain 覚 allergy が postnatal 7-16 weeks に お い て 観 examine さ れ, こ れ ら の pain 覚 time type in different shape は イ ン ス リ ン tonic の 1, 2 back subcutaneous cast and に よ り improve さ れ た. ま た, wild type マ ウ ス と compare し て db/db マ ウ ス (10 weeks 齢) の spinal marrow back side で ACE2 発 now quantity お よ び Mas by let body 発 low amount is の intentionally な と p38 lightning MAPK の the し い リ ン acidification が recognize め ら れ た. Youdaoplaceholder0, db/db ウス ウス the posterior horn of the spirospinal cord における ace2-positive neurocytes が decreased て て た た. Add え て, db/db マ ウ ス で recognize め ら れ る abnormal pain 覚 お よ び ridge inside marrow p38 lightning MAPK の リ ン acidification は Ang (1-7) の spinal marrow ク モ film inferior vena cast and に よ っ て inhibit さ れ, こ の inhibition は Mas by let body ア ン タ ゴ ニ ス ト の A779 に よ り ほ ぼ に disappear completely さ れ た. の above results か ら, db/db マ ウ ス で recognize め ら れ る diabetic god は 経 handicap of sexual pain after spinal marrow Angle に お け る ACE2 の reduce に 経 cells with positive god う Ang (1-7) produce の と, こ れ に cause し た p38 lightning MAPK の activeness が masato and し て い る こ と を Ming ら か に し た.

项目成果

Upregulation of spinal ADAM17 contributes to neuropathic pain associated with type 2 diabetes mellitus in mice.

脊髓 ADAM17 的上调会导致小鼠与 2 型糖尿病相关的神经性疼痛。

• 发表时间: 2022
• 作者: Wataru Nemoto;Ryota Yamagata;Osamu Nakagawasai;Koichi Tan-No
• 通讯作者: Koichi Tan-No

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糖尿病性神経障害性疼痛における脊髄内 ADAM17 の関与

椎管内 ADAM17 参与糖尿病神经病理性疼痛

• 发表时间: 2020
• 作者: 山縣涼太;根本 亙;中川西 修;丹野孝一
• 通讯作者: 丹野孝一

研究室のホームページ

实验室主页

アンギオテンシン変換酵素阻害薬とアンギオテンシンII受容体拮抗薬は糖尿病性末梢神経障害の発症を抑制する：臨床・基礎融合研究によるエビデンス

血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素 II 受体拮抗剂可抑制糖尿病周围神经病变的发作：来自临床和基础研究的证据。

• 发表时间: 2022
• 作者: 塩井（青木）成留実;堤陸;中山明日香;重松毅;倉岡功;冨田詩織，宮本朋佳，田中雅幸，打谷和記，小泉祐一，村中達也，根本 亙，丹野孝一，坪田真帆，関口富美子，川畑篤史
• 通讯作者: 冨田詩織，宮本朋佳，田中雅幸，打谷和記，小泉祐一，村中達也，根本 亙，丹野孝一，坪田真帆，関口富美子，川畑篤史