Pathological analysis of limb girdle congenital myasthenia and development of new therapy

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先天性筋無力症候群 (CMS: congenital myasthenic syndromes)は筋力低下や易疲労性を呈し、軽度から重度の呼吸困難、嚥下困難、四肢筋力低下が認められるが、その分子病態は十分解明されていない。CMSの中で、タンパク質や脂質の糖化酵素であるGFPT1(Glutamine:Fructose-6-Phosphate Transaminase 1)の変異が原因分子の一つであり、肢帯型の筋力低下が特徴である。GFPT1は、UDP-N-アセチルグルコサミンを合成するヘキソサミン生合成経路の律速酵素であり、UDP-GlcNAc）は、タンパク質および脂質のN結合型およびO結合型のグリコシル化の基質である。 GFPT1は多くの組織で至る所で発現している。骨格筋では、選択的スプライシングにより4ヌクレオチドのexon 9が含まれているGFPT1-L isoformが高発現しており、それは酵素活性が低く、この長いGFPT1-L isoformの役割は不明である。本研究ではhuman myoblast KD3/Hu5細胞を用いてこのisoformの生成には、スプライシングcis因子の破壊、RNA結合タンパクのartificial tethering、初期スプライセオソーム複合体の分離により、SRSF1 と Rbfox1/2 が協調的に増強し、hnRNP H/F がヒト GFPT1 exon 9 のリクルートメントを調節することにより、その包含を抑制することが明らかにした。また、骨格筋におけるGFPT1-Lバリアントの役割を調査するために、exon 9スキッピングマウスを作製し、その表現型を解析した。Gfpt1-L-/-マウスは若年では形態に変化が見られないが、高齢になるにつれて筋力低下が起きることが明らかになった。