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H2A.ZとH2A.Xに着目したエピゲノム変化と乳癌発生分子機構の解明

重点关注 H2A.Z 和 H2A.X 阐明乳腺癌发生的表观基因组变化和分子机制

基本信息

批准号：
20K06756
负责人：
田辺真彦
金额：
$ 2.41万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

エストロゲン刺激依存的乳癌発生分子機構の解明にあたり、ERα標的遺伝子の中でH2A.Z, H2A.Xの双方が遺伝子プロモーター領域に存在する遺伝子群の絞り込みを行った。この中にはHBOC症候群の原因遺伝子であるBRCA1/2ではなく、遺伝性乳癌と関連しDNA2本鎖損傷の相同組み換え修復に関わる遺伝子群が含まれていた。このため、BRCA1/2に加え、PALB2, CHEK2, BARD1, ATM, RAD51C, RAD51Dのエストロゲン刺激依存的発現変動を評価することとした。月経サイクルのような周期的エストロゲン刺激が、乳癌の易罹患性に関わる遺伝子群をエピゲノムレベルで制御していることが明らかとなれば、乳癌発生分子機構の一端が明らかになる可能性がある。エピゲノムレベルでBRCA1/2およびPALB2, CHEK2, BARD1, ATM, RAD51C, RAD51Dの発現が抑制されていることがDNA2本鎖損傷の相同組み換え修復不全に直結しているとすれば、体細胞レベルでhomologous recombination deficiency (HRD)を直接評価することの意義が高まる。そこで乳癌細胞株MCF7細胞株を用いて、エストロゲン刺激および枯渇条件下において相同組み換え修復にかかわる遺伝子の発現に変化を認めるか、ウエスタンブロッティングを用いて検討した。48時間のエストロゲン刺激やエストロゲン枯渇状態では発現タンパク質量に変化をうかがわせるデータは出なかった。さらに長く8日間のエストロゲン刺激状態、エストロゲン枯渇状態さらにエストロゲン枯渇と刺激を繰り返すサイクルとういった条件で検討したところ、ウエスタンブロッティングのバンドで一部のタンパク質発現が変化している可能性があるデータを得た。この再現性を得るために同様の実験を繰り返したが、エストロゲン刺激に応じて発現が低下するDNA2本鎖損傷の相同組み換え修復因子群は明らかとはならなかった。

The molecular mechanism of breast cancer that depends on stimulation has been used to clarify the presence of H2A.Z in the gene of ER α, and that there is a gene subgroup in the field of breast cancer in the field of H2A.X. The causes of HBOC syndrome include BRCA1/2 syndrome, breast cancer, breast cancer and breast cancer. Response response, BRCA1/2 Canada, PALB2, CHEK2, BARD1, ATM, RAD51C, RAD51D stimulus-dependent activation response. In the monthly cycle, the risk factors of breast cancer, breast cancer and breast cancer. This is the first time that PALB2, CHEK2, BARD1, ATM, RAD51C, RAD51D has been shown to suppress the effect of the same tissue in DNA2. This is not a complete repair. It means that the meaning of the whole system is higher than that of homologous recombination deficiency (HRD). The breast cancer cell line MCF7 was used to stimulate the breast cancer cell line. Under the condition that the breast cancer cell line was withered, the same tissue was used to repair the breast cancer cell line. It takes 48 hours to stimulate the number of hours, the number of hours, the amount of energy, the volume, the temperature, and the temperature. Over the course of the last eight days, the stimulation status, the dead state, the dead, the dead. In the same way, you can get the same information. You need to know that you are suffering from a low level of DNA2. You can use the same group of factors to understand that you are suffering from a bad situation.