Elucidation of low-frequency Raman spectra and its application to precision control of drug manufacturing process

低波数領域のラマン分光法は結晶格子の振動スペクトルであり，分子配列の状態を反映することから，医薬品原薬あるいは製剤の新たな品質管理手法として応用が期待されている．2022年度は球形晶析における析出過程をモニタリングする計画であったが，撹拌造粒のモニタリング，特に添加剤の影響について学会発表した際の評価が高かったことから，原薬の結晶形態および添加剤の種類やグレードを追加検討した．また，散乱ピークの帰属についてはGaussianやESPRESSOといったソフトウェアによる量子計算を行った．近年，難水溶性の原薬に対して，水溶性の向上を目的とした塩やコクリスタルが原薬形態として選定されているが，湿式の造粒工程においては，水の添加時にフリー体原薬とカウンター物質（カルボン酸など）の解離が懸念されている．小型の撹拌造粒装置を用いて，原薬の分子状態をプローブ型の検出器でモニタリングしたところ，アセトアミノフェンのコクリスタル系列，またアミド塩の間で相対的な解離速度を評価することができた．また，ポリビニル系の崩壊剤について，粒子径（比表面積）や細孔分布の異なるグレードについても原薬の解離挙動を比較することができた．これまで継続的に検討してきた散乱ピークの帰属について，市販の計算ソフトであるGaussianを導入し，アセトアミノフェンの結晶構造データから低波数領域におけるラマンスペクトルを予測した．cifファイルのコンフォメーションを元に構造最適化を行ったところ，ほとんど差は無く，結晶内で安定なコンフォメーションをとっていること，あるいは計算結果の妥当性が示唆された．ただし，分子の数が複数になるとリソース上の問題が生じたため，熊本大学の研究チームとともに，ESPRESSOを用いて検討したところ，高波数側へのシフトが認められるものの，主要な散乱ピークを反映した予測結果を得ることができた．

低波数領域のラマン分光法は結晶格子の振動スペクトルであり，分子配列の状態を反映することから，医薬品原薬あるいは製剤の新たな品質管理手法として応用が期待されている．2022年度は球形晶析における析出過程をモニタリングする計画であったが，撹拌造粒のモニタリング，特に添加剤の影響について学会発表した際の評価が高かったことから，原薬の結晶形態および添加剤の種類やグレードを追加検討した．また，散乱ピークの帰属についてはGaussianやESPRESSOといったソフトウェアによる量子計算を行った．近年，難水溶性の原薬に対して，水溶性の向上を目的とした塩やコクリスタルが原薬形態として選定されているが，湿式の造粒工程においては，水の添加時にフリー体原薬とカウンター物質（カルボン酸など）の解離が懸念されている．小型の撹拌造粒装置を用いて，原薬の分子状態をプローブ型の検出器でモニタリングしたところ，アセトアミノフェンのコクリスタル系列，またアミド塩の間で相対的な解離速度を評価することができた．また，ポリビニル系の崩壊剤について，粒子径（比表面積）や細孔分布の異なるグレードについても原薬の解離挙動を比較することができた．これまで継続的に検討してきた散乱ピークの帰属について，市販の計算ソフトであるGaussianを導入し，アセトアミノフェンの結晶構造データから低波数領域におけるラマンスペクトルを予測した．cifファイルのコンフォメーションを元に構造最適化を行ったところ，ほとんど差は無く，結晶内で安定なコンフォメーションをとっていること，あるいは計算結果の妥当性が示唆された．ただし，分子の数が複数になるとリソース上の問題が生じたため，熊本大学の研究チームとともに，ESPRESSOを用いて検討したところ，高波数側へのシフトが認められるものの，主要な散乱ピークを反映した予測結果を得ることができた．