グリシンベタインのGAT2を介する認知症予防効果の検証

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アルツハイマー型認知症の脳内では、アミロイドβ(Aβ)タンパク質の蓄積が原因となる老人斑とタウタンパク質の異常リン酸化が原因となる神経原線維変化が認められる。我々は、Aβの活性フラグメントであるAβ(25-35)をマウスの脳室内に投与すると認知機能が障害されること、この障害はベタインの前処置により抑制されることを明らかにしている。さらに培養細胞を用いた研究では、Aβ(25-35)または、酸化ストレスを引き起こす過酸化水素水をマウス神経芽細胞腫Neuro2A細胞に処置すると細胞生存率が低下したが、ベタインを前処置しておくとそれら細胞生存率の低下が抑制された。そこで本研究では、ベタインのトランスポーターとして知られているGABAトランスポーター2(GAT2)の発現とベタインの取り込み量の関係を調べ、GAT2発現レベルと取り込まれたベタイン量の間に正の相関関係が認められること、Aβ(25-35)を脳室内に投与したマウスの海馬にFAM-ベタインを微量投与したところ、海馬のNeuN陽性神経細胞において蛍光シグナルが強く認められたことから、ベタインは、グリア細胞に存在すると言われているGAT2ではなく神経細胞に選択的に取り込まれ、神経保護効果を示すことを示唆した。一方、糖鎖修飾の１つであるグリコシル化が、アルツハイマー病の病態に関連していることが示唆されていることから、今回GAT2のN-グリコシル化における細胞保護作用の関係を検討したところ、この糖鎖修飾も神経保護に重要な役割をしている可能性が示唆された。以上の結果から、ベタインは、グリア細胞に存在すると言われているGAT2ではなく、神経細胞に選択的に取り込まれ、神経保護効果を示すことが示唆された。また、神経細胞におけるGAT2タンパク質の発現レベルが高いほど内因性ベタインの取り込み量が増え、神経保護効果を発揮する可能性が考えられた。