Signal pathways of calcium-sensing receptor in pulmonary hypertension

钙敏感受体在肺动脉高压中的信号通路

• 批准号: 20K07092
• 负责人: 山村 彩
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Aichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07092/
• 关键词: 肺高血圧症; カルシウム感受性受容体; 血小板由来増殖因子; 肺動脈; 平滑筋; リモデリング; 細胞増殖; カルシウムシグナル; Rhoキナーゼ; KD025; 血小板由来成長因子; リン酸化

肺高血圧症は肺血管障害によって肺血管抵抗が増加し、持続的に肺動脈圧が上昇する致死性の循環器・呼吸器疾患である。肺高血圧症臨床分類の第1群であり、難病に指定されている肺動脈性肺高血圧症（指定難病86）は、肺血管の攣縮（過収縮）やリモデリング（肥厚、線維化、炎症）によって起こる。これらの病態形成には、各種シグナル分子の異常や細胞内カルシウム濃度の持続的な上昇が関与していることが知られている。これまでに、肺動脈平滑筋細胞に発現し、細胞外カルシウム濃度を感知するカルシウム感受性受容体の発現増加が、肺動脈性肺高血圧症の肺血管リモデリングに関与していることを明らかにした。また、肺動脈性肺高血圧症患者で血中濃度が増加する血小板由来増殖因子が、カルシウム感受性受容体の発現を亢進することも明らかにした。さらに、肺動脈性肺高血圧症患者由来の肺動脈平滑筋細胞では、Rhoキナーゼ2が発現亢進し、過剰な細胞増殖に寄与していることも示した。本年度は、カルシウム感受性受容体や血小板由来増殖因子シグナル、Rhoキナーゼ2の下流で機能する新たなシグナル分子群の探索を実施した。その結果、肺動脈性肺高血圧症患者由来の肺動脈平滑筋細胞において、Hippoシグナルが過剰な細胞増殖に関与し、肺動脈性肺高血圧症の肺血管リモデリングに寄与していることが明らかになった。さらに、その上流でカルシウム感受性受容体や血小板由来増殖因子シグナルが機能制御することも見出した。本研究成果は、肺動脈性肺高血圧症の病態形成メカニズムの解明や新規治療薬を開発する上で有益な知見であると考えられる。

Pulmonary hypertension is a fatal circulatory and respiratory disease caused by increased pulmonary vascular resistance and persistent pulmonary hypertension. Group 1 of Clinical Classification of Pulmonary Hypertension: Pulmonary Hypertension (designated refractory disease 86), Pulmonary Vascular Contracture (hypercontraction), Hypertrophy (hypertrophy, linear maintenance, inflammation), and Pulmonary Hypertension (designated refractory disease 86). The abnormal intracellular concentration of various molecules is closely related to the development of these diseases. This is due to the increase in the development of pulmonary smooth muscle cells, the increase in the detection of extracellular cell concentrations, and the development of pulmonary vascular receptors associated with pulmonary hypertension. In patients with pulmonary hypertension, blood concentrations of platelet-derived growth factors and receptor receptors increase. In addition, pulmonary hypertension patients from pulmonary smooth muscle cells, Rho-2 to develop hyperactivity, excessive cell growth and development of the disease. This year, we have been exploring new molecular groups for receptor receptors and platelet-derived growth factors such as Rho 2 and rho 2. Results: Pulmonary smooth muscle cells from patients with pulmonary hypertension, Hippocrates, pulmonary vascular tissue from patients with pulmonary hypertension In addition, the receptor and platelet-derived growth factor can be found in the upper stream of the body. The results of this study provide useful insights into the pathogenesis of pulmonary hypertension and the development of new therapies.

项目成果

コロソリン酸によるモノクロタリン誘発性肺高血圧症ラットの病態改善効果

科罗索酸对野百合碱肺动脉高压大鼠病理的改善作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 川出有希子;山村彩;近藤るびい;鈴木良明;山村寿男
• 通讯作者: 山村寿男

肺動脈平滑筋細胞におけるSKF96365のCa2+感受性受容体の活性化作用

SKF96365对肺动脉平滑肌细胞Ca2+敏感受体的激活作用

• 发表时间: 2021
• 作者: 服部喜之;玉置響子;逆井 勝;尾﨑恵一;大西啓;宮木理子，山村彩，鈴木良明，山村寿男
• 通讯作者: 宮木理子，山村彩，鈴木良明，山村寿男

前立腺癌に対する血管内皮増殖因子受容体3（VEGFR3）阻害薬の抗腫瘍効果の検討

血管内皮生长因子受体3（VEGFR3）抑制剂对前列腺癌的抗肿瘤作用研究

• 发表时间: 2020
• 作者: Setoguchi Shuichi;Nagata‐Akaho Nami;Goto Shotaro;Yamakawa Hirofumi;Watase Daisuke;Terada Kazuki;Koga Mitsuhisa;Matsunaga Kazuhisa;Karube Yoshiharu;Takata Jiro;山村彩，Md Junayed Nayeem，村松洋行，中村小源太，佐藤元彦
• 通讯作者: 山村彩，Md Junayed Nayeem，村松洋行，中村小源太，佐藤元彦

肺動脈性肺高血圧症由来肺動脈平滑筋細胞におけるコロソリン酸のアポトーシス誘導作用

科罗索酸对肺动脉高压肺动脉平滑肌细胞的凋亡诱导作用

• 发表时间: 2023
• 作者: 小川璃子;近藤るびい;山村彩;鈴木良明;山村寿男
• 通讯作者: 山村寿男

肺高血圧症に対するフィンゴリモドの薬効解析

芬戈莫德治疗肺动脉高压的疗效分析

• 发表时间: 2021
• 作者: 山崎洋子;大庭俊一;小野寺威文;川田学;百瀬功;藤原萌園，山村彩，鈴木良明，山村寿男
• 通讯作者: 藤原萌園，山村彩，鈴木良明，山村寿男