PK-PD解析に基づく自己免疫疾患に対する低分子分子標的薬の投与設計法の確立

基于PK-PD分析的自身免疫性疾病小分子靶向药物给药设计方法的建立

• 批准号: 20K07129
• 负责人: 見野 靖晃
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Hamamatsu University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07129/
• 关键词: 低分子分子標的薬; ヤヌスキナーゼ阻害; 体内動態; 炎症性サイトカイン; JAK-STAT; ヤヌスキナーゼ阻害薬; 薬物動態; 投与設計

ヤヌスキナーゼ阻害薬は関節リウマチや潰瘍性大腸炎に用いられる新規低分子分子標的治療薬である。ヤヌスキナーゼ阻害薬は経口投与可能な生物学的製剤の代替薬として期待されているが、現在のところ特異的な投与設計マーカーは存在せず、固定用量で投与されている。本研究では、関節リウマチ患者を対象とし、①ヤヌスキナーゼ阻害薬の体内動態の変動性およびその変動因子を探索し、②それらと標的酵素であるヤヌスキナーゼ活性と炎症性サイトカインとの関係を明らかにするとともに、③特異性の高い投与設計マーカーを確立することを目的とした。今年度も昨年度同様に患者登録と各評価項目の測定法の確立と臨床検体の測定を行うことを計画していた。今年度は測定機器礎更新のため、トファシチニブ、バリシチニブ、ペフィシチニブ、ウパダシチニブ、フィルゴチニブの血中濃度測定法について再検討を行った。血中濃度測定法については確立することができた。確立した評価法はLC-MS/MS法を用いた5薬剤の同時測定法であり、汎用性が高く臨床検体の評価が可能な感度を有している。同様の同時測定法の報告は無いことから、臨床的意義のある実績といえる。患者登録と臨床検体の測定については計画よりも遅れている。血漿検体と血球検体の収集やPK-PD解析および統計解析の実施は可能な状況にある。次年度以降は患者登録・検体収集を進めるとともに、他疾患患者での実施可能性についても検討する予定である。

Janus激酶抑制剂是用于类风湿关节炎和溃疡性结肠炎的新型小分子靶向治疗剂。 Janus激酶抑制剂有望成为口服可施用生物学剂的替代品，但目前没有以固定剂量给予特定的剂量设计标记。这项研究针对类风湿关节炎患者，1）探索Janus激酶抑制剂及其可变因素的变异性，2）探索它们与靶酶Janus激酶活性和炎性细胞因子和炎症性细胞因子和3）建立高度特定的给药设计标记。今年，与去年一样，我们计划注册患者，建立一种测量每个终点的方法并测量临床标本。今年，为了更新测量工具的基础，我们审查了测量tofacitib，bariticinib，peficitinib，upadacitinib和filgotinib的血液浓度的方法。已经建立了一种血液浓度测量方法。建立的评估方法是使用LC-MS/MS方法同时测量五种药物，并且具有高度的用途，并且具有敏感性，可以评估临床样本。由于尚未报告类似的同时测量方法，因此可以说这是临床上重要的成就。患者注册和临床标本测量值延迟的时间比计划晚。可以收集血浆和血细胞标本，以及进行PK-PD和统计分析。从明年开始，我们计划继续注册患者并收集标本，并考虑在其他疾病患者中实施此标本的可能性。