Fundamental research of antitumor activity of arsenic compound in combination with active bufadienolide compounds against glioblastoma cells

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本年度に、膠芽腫細胞U-87に対する亜ヒ酸ナトリウム（AsIII）、ブファジェノライドのarenobufagin (Areno)およびgamabufotalin (Gama)の併用効果を以下のように比較検討した。①AsIII、ArenoあるいはGamaのそれぞれは、濃度依存的にU-87細胞の細胞増殖を有意に抑制した。また、それぞれの単独処理より、AsIIIとArenoあるいはGamaの併用は、相乗的にU-87細胞の増殖を抑制した。また、Gamaと比較したところ、Arenoの方がより効率よくAsIIIの増殖抑制効果を増強した。細胞内ヒ素の蓄積量の変動を検討したところ、興味深いことに、Gamaと比較しArenoの共存下は有意に細胞内ヒ素の蓄積量を高めたことから、Arenoがヒ素の細胞内への取り込みに促進することが考えられた。Arenoがヒ素による細胞毒性に関わるトランスポーターへの影響を引き続き検証する。②AsIIIとArenoの併用での処理を行い、細胞溶解液中のcaspase-8, -9および-3の活性を測定したところ、caspase-8より、caspase-9および-3の活性はより強く誘導されたことから、caspase-9, -3が関わるintrinsic pathwayが薬物に誘導されるアポトーシスに強く関与することが示唆されたほか、ネクローシスの関与も考えられた。③DNAダメージマーカーであるγH2AXの誘導が観察されたことから、薬物に起因するDNAダメージがG2/Mアレストの誘導に寄与することが考えらえれた。④オートファジー細胞死およびNotchシグナリングへの阻害は、薬物の併用効果に大きく関与することが示唆された。