抗がん薬の作用メカニズムにおけるPARPと活性酸素シグナル伝達機構の解明

阐明抗癌药物作用机制中的PARP和活性氧信号转导机制

• 批准号: 20K07210
• 负责人: 水谷 秀樹
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Kinjo Gakuin University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07210/
• 关键词: PARP阻害薬; 抗がん薬; アントラサイクリン系抗がん薬; 活性酸素種; アポトーシス; 過酸化水素; ミトコンドリア; PARP; 活性酸素; シグナル伝達

PARP (poly ADP ribose polymerase) は、損傷したDNA鎖を修復する酵素である。PARPを分子標的とするPARP阻害薬の有用性が、がん治療において確認されている。PARP阻害薬は従来の抗がん薬と比べ副作用が少ない。PARP阻害薬は特定のDNA修復異常を示すがんに有効であるが、PARP阻害薬と従来の抗がん薬との併用も有効であると考えており、抗がん薬の作用機序におけるPARPと活性酸素種 (ROS)、並びに抗がん薬とPARP阻害薬との関係を解明することが目的である。今年度は、抗がん薬としてのDoxorubicin (DOX)を用い、DOXの細胞毒性に対するPARP阻害薬の影響を検討した。PARP阻害薬としてOlaparibを用い、細胞としてヒト前骨髄性白血病細胞HL-60を使用した。細胞生存率はトリパンブルーを用い、Countess Automated Cell Counter (Invitrogen) で測定した。細胞死のマーカーとして、蛍光顕微鏡（EVOS FLoid Imaging System, Invitrogen）でのヘキスト33342によるクロマチン凝縮、Tali Image-Based Cytometer (Invitrogen)による細胞サイズとミトコンドリア膜電位を測定した。DOX（濃度：0.05, 0.1, 0.2, 0.5, 1.0 μM；反応時間：24 h）は、HL-60細胞に対し細胞生存率を低下させ、この低下はOlaparibにより増強された。また、DOXによるミトコンドリア膜電位の低下もOlaparibによって増強された。一方、クロマチン凝縮、細胞サイズの低下については、Olaparibにより抑制された。DOXの細胞毒性は、Olaparibにより増強が見られたが、相反するデータもあり、さらなる検討が必要である。

PARP (poly ribose polymerase) is an enzyme that repairs DNA damage. PARP molecular targets are used to determine the usefulness of PARP inhibitors and treatments. PARP has fewer side effects than its resistance to harmful substances. PARP inhibitors have been shown to have specific DNA repair abnormalities, PARP inhibitors have been found to have a combination of anti-PARP inhibitors and anti-PARP inhibitors, and PARP inhibitors have been found to have a combination of anti-PARP inhibitors and anti-PARP inhibitors. This year, the effects of Doxorubicin (DOX) on PARP resistance to cytotoxicity were investigated. PARP blocks the use of OLAPARI cells in leukemia HL-60 cells. Cell survival was measured using Countess Automated Cell Counter (Invitrogen). Cell death and membrane potential measurement by EVOS FLoid Imaging System (Invitrogen) DOX (concentration: 0.05, 0.1, 0.2, 0.5, 1.0 μM; reaction time: 24 h) decreased the cell survival rate of HL-60 cells and increased the cell survival rate of HL-60 cells. The membrane potential is lowered and the DOX is increased. One side, cru DOX cytotoxicity is increased, and vice versa.

项目成果

PARP阻害薬オラパリブが抗がん薬ピラルビシンの細胞毒性に与える影響

PARP抑制剂奥拉帕尼对抗癌药物吡柔比星细胞毒性的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 水谷秀樹;箕田祥子;星川真理子;宮澤大介;前田徹;Aswin Mangerich;Alexander Buerkle;川西正祐
• 通讯作者: 川西正祐

University of Konstanz(ドイツ)

康斯坦茨大学（德国）

Idarubicin, an Anthracycline, Induces Oxidative DNA Damage in the Presence of Copper (II).

伊达比星 (Idarubicin) 是一种蒽环类药物，在存在铜 (II) 的情况下会诱导氧化 DNA 损伤。

• DOI: 10.21873/anticanres.14548
• 发表时间: 2020
• 期刊: Anticancer Research
• 影响因子: 2
• 作者: Mizutani H;Shiga C;Imai M;Ikemura K;Kitamura Y;Ohta K;Miyazawa D;Sakanashi M;Tahira T;Maeda T;Hiraku Y;Kawanishi S.
• 通讯作者: Kawanishi S.

アントラサイクリン系モデル化合物の酸化還元特性と細胞毒性

蒽环类模型化合物的氧化还原特性和细胞毒性

• 发表时间: 2021
• 作者: 伊藤梓;曽我杏莉沙;木下瑞希;竹内堂朗;水谷秀樹;北村祐貴;奥村典子
• 通讯作者: 奥村典子

薬物治療学 改訂10版

药物治疗学第10修订版

• 发表时间: 2021
• 作者: T. O. Kamarainen;H. Uchiyama;K. Kadota;Y. Tozuka;葛西 航貴，吉門 崇，千葉 康司;水谷秀樹 他
• 通讯作者: 水谷秀樹 他