肝OATP内在性基質の体内動態メカニズム解析による生理学的薬物速度論モデルの確立

分析内源性肝OATP底物药代动力学机制，建立生理药代动力学模型

• 批准号: 20K07209
• 负责人: 吉門 崇
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Yokohama College of Pharmacy
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07209/
• 关键词: トランスポーター; 内在性基質; 薬物相互作用; 生理学的薬物速度論モデル; バイオマーカー

肝臓に発現するorganic anion transporting polypeptide 1B1/1B3 (OATP1B1/1B3) はアニオン性薬物の肝取り込みを担っており、多くの薬物間相互作用(DDI) に関与することから創薬および臨床で重要視されている。本研究では、DDIを予測するためのバイオマーカーになり得るOATP1B内在性基質の一つ、ヘム生合成の中間代謝物であるコプロポルフィリン(CPs)に着目し、精緻な生理学的薬物速度論(PBPK)モデルを構築することでDDI予測に役立てる方法論を確立する。令和4年度は、複数の臨床データ(CP-I血中濃度推移)を矛盾なく説明可能なPBPKモデルのパラメータセットを得るために、強力なパラメータ推定法である Cluster Gauss-Newton Method (CGNM)を用いた解析を実施し、論文化した（Yoshikado et al. CPT-PSP 2022）。CGNMは、パラメータ初期値の範囲を設定して多数のパラメータセットを発 生させて計算を開始し、候補解を得ることができる。OATP1B阻害薬リファンピシン(RIF)によるCP-Iへの影響を明らかにした2つの臨床試験における血中濃度データを解析し、DDIを説明する上で本質的なパラメータ（CP-Iの肝固有クリアランスと生合成速度、RIFによるOATP1B阻害定数）を見出した。また、別のグループが報告したインド人のデータ（Lai et al. JPET 2016）を解析して同様の結果が得られることを示し2022日本臨床薬理学会にて発表した。さらに、前臨床から臨床へのCP-I体内動態解析結果の橋渡しのため、カニクイザルのデータをPBPK-CGNMで解析したところ（2023日本薬剤学会にて発表予定）、ヒトと近い範囲で得られたパラメータを見出すとともに、種差の存在も示唆された。

Liver development of organic anion transporting polypeptide 1B1/1B3 (OATP1B1/1B3) is important for the liver function of natural compounds, and many drug-drug interactions (DDI) are associated with this disease and clinically important. In this study, we established a methodology for the construction of a novel and sophisticated physiological PBPK model for the prediction of DDI by identifying a set of intrinsic substrates and intermediate metabolites of OATP1B biosynthesis. In order to explain the contradiction between PBPK and multiple clinical parameters (CP-I blood concentration change) in 4 years, Cluster Gauss-Newton Method (CGNM) was used to analyze and discuss culture (Yoshikado et al. CPT-PSP 2022). CGNM sets the range of initial values for most of the parameters to be calculated and the candidate values to be calculated. The effects of CP-I on OATP-1B inhibition (RIF) are clearly demonstrated in the analysis of plasma concentrations in clinical trials and in the description of DDI. The results of the analysis were presented in the Japanese Society of Clinical Biology in 2022. The analysis results of CP-I in vivo from pre-clinical and clinical trials were analyzed by PBPK-CGNM (scheduled by Japanese Pharmaceutical Society in 2023), and the results of CP-I in vivo analysis were analyzed by PBPK-CGNM.

项目成果

トランスポーター内在性基質のPBPKモデリングに基づいた薬物相互作用リスクの定量的予測

基于转运蛋白内源性底物的PBPK模型定量预测药物相互作用风险

• 发表时间: 2021
• 作者: 大久保友隆;松本靖彦;張 音実;杉田 隆;吉門崇
• 通讯作者: 吉門崇

肝トランスポーターを介した薬物相互作用のバイオマーカーを用いた予測―新しい計算科学に基づいた生理学的薬物速度論モデル構築による予測法の提案

使用生物标志物预测肝脏转运蛋白介导的药物相互作用 - 提出基于新计算科学的生理药代动力学模型构建的预测方法

• 发表时间: 2022
• 作者: 田頭 祐依;江頭 早紀;森本 麻友香;江口 幸臣;中野 貴文;入江 圭一;細川 雅人;山下 郁太;佐野 和憲;三島 健一;吉門崇
• 通讯作者: 吉門崇

ATP1B内在性基質コプロポルフィリンIと阻害薬リファンピシンとの相互作用解析 ～生理学的薬物速度論モデルとクラスターガウスニュートン法の活用～

ATP1B内源性底物粪卟啉I与抑制剂利福平的相互作用分析~利用生理药代动力学模型和聚类高斯-牛顿法~

• 发表时间: 2021
• 作者: 吉門崇;青木康憲;望月達貴;千葉康司;楠原洋之;杉山雄一
• 通讯作者: 杉山雄一

Cluster Gauss-Newton method analyses of PBPK model parameter combinations of coproporphyrin-I based on OATP1B-mediated rifampicin interaction studies.

• DOI: 10.1002/psp4.12849
• 发表时间: 2022-10
• 期刊: CPT-PHARMACOMETRICS & SYSTEMS PHARMACOLOGY
• 影响因子: 3.5
• 作者: Yoshikado, Takashi;Aoki, Yasunori;Mochizuki, Tatsuki;Rodrigues, A. David;Chiba, Koji;Kusuhara, Hiroyuki;Sugiyama, Yuichi
• 通讯作者: Sugiyama, Yuichi

Global parameter estimation for the physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model of coproporphyrin I, an endogenous substrate for hepatic OATP1B, by Cluster Gauss-Newton method

通过 Cluster Gauss-Newton 方法估计粪卟啉 I（肝 OATP1B 的内源性底物）基于生理学的药代动力学 (PBPK) 模型的全局参数

• 发表时间: 2021
• 作者: Takashi Yoshikado;Yasunori Aoki;Tatsuki Mochizuki;Koji Chiba;Hiroyuki Kusuhara;and Yuichi Sugiyama
• 通讯作者: and Yuichi Sugiyama