肝OATP内在性基質の体内動態メカニズム解析による生理学的薬物速度論モデルの確立

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肝臓に発現するorganic anion transporting polypeptide 1B1/1B3 (OATP1B1/1B3) はアニオン性薬物の肝取り込みを担っており、多くの薬物間相互作用(DDI) に関与することから創薬および臨床で重要視されている。本研究では、DDIを予測するためのバイオマーカーになり得るOATP1B内在性基質の一つ、ヘム生合成の中間代謝物であるコプロポルフィリン(CPs)に着目し、精緻な生理学的薬物速度論(PBPK)モデルを構築することでDDI予測に役立てる方法論を確立する。令和4年度は、複数の臨床データ(CP-I血中濃度推移)を矛盾なく説明可能なPBPKモデルのパラメータセットを得るために、強力なパラメータ推定法である Cluster Gauss-Newton Method (CGNM)を用いた解析を実施し、論文化した（Yoshikado et al. CPT-PSP 2022）。CGNMは、パラメータ初期値の範囲を設定して多数のパラメータセットを発 生させて計算を開始し、候補解を得ることができる。OATP1B阻害薬リファンピシン(RIF)によるCP-Iへの影響を明らかにした2つの臨床試験における血中濃度データを解析し、DDIを説明する上で本質的なパラメータ（CP-Iの肝固有クリアランスと生合成速度、RIFによるOATP1B阻害定数）を見出した。また、別のグループが報告したインド人のデータ（Lai et al. JPET 2016）を解析して同様の結果が得られることを示し2022日本臨床薬理学会にて発表した。さらに、前臨床から臨床へのCP-I体内動態解析結果の橋渡しのため、カニクイザルのデータをPBPK-CGNMで解析したところ（2023日本薬剤学会にて発表予定）、ヒトと近い範囲で得られたパラメータを見出すとともに、種差の存在も示唆された。