Analyses of the mechanism of neurodegeneration in the brain by organic arsenic compounds-focusing on DNA methylation

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ジフェニルアルシン酸（DPAA）は自然界に存在しない有機ヒ素化合物である。DPAAに曝露した住民の脳を調べたところ、海馬が萎縮するとともに脳血流も低下しており、DPAAが長期に亘って脳に留まった結果、神経変性が進行したと推測される。培養神経細胞にDPAAを添加してTauの増減を調べたところ、濃度依存的に有意な増加がみられた。しかしながら、DPAAがどのような分子機序で脳でのTau発現を亢進し、神経変性をもたらすか不明である。脳はDNAメチル化の主要ターゲットであり、脳内のDNAメチル化は「環境」に応じて変化し、脳活動に大きな影響を及ぼす。本症例でもDPAAへの曝露によって脳内のDNAメチル化に変化が生じ、遺伝子発現のオン・オフが切り替わった結果、神経変性に至った可能性が高い。そこで、本研究ではDPAA投与後の非ヒト霊長類（カニクイザル）の脳組織を経時的に（投与5・29・170・339日後）サンプリングし、イルミナ社のアレイによって、そのゲノムDNA内のメチル化サイトを網羅的に検出する。以上の解析によって、DPAAによる脳の神経変性機序を分子レベルで明らかにすることを目的とする。本年度は、DPAA曝露後の長期的な影響を調べるため、DPAA（1 mg/kg/day）投与339日後のカニクイザル脳の4つの領域におけるDNAメチル化サイトの変動を調べ、これまでに得られたデータ（投与5～170日後のデータ）も含め、大規模な比較検討作業を進めた。その結果、小脳および側頭葉外側部におけるメチル化変動が、他の脳領域と比較してそれぞれ大きく異なるプロフィールを有することが判明した。