Regulating inflammatory bowel disease by controling peripheral biological clock

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昨年度に引き続き、腸上皮細胞（Caco-2およびHT29）を用いた系での実験を進めた。概日リズム性を刻む免疫関連分子として、タイトジャンクション関連分子であるCLAUDIN-1（CLDN1）、OCCLUDIN（OCDN）およびZO1（TJP1）に加えて、粘液構成成分であるMUC2およびMUC2およびの発現が概日リズムを刻むことを見出した。IBD炎症様モデル下においてこれら免疫関連分子のリズム性の乱れを検証した。CLDN1はリズム性の強度をほぼ同等に保ったまま位相が前進する一方、OCDNは位相の前進に加えてリズム性強度の減弱を認めた。ZO1はリズム性強度の減弱を認めたが位相には変化がなかった。また、ムチンに関してはMUC2においてリズム性の減弱を認め、MUC3Aについてはリズム性の減弱および位相の前進とともに認めた。このことは、末梢組織の炎症によって時計遺伝子のリズムのみならず腸管免疫のリズム性にも乱れが生じていることを示唆する。また、ヒトの腸上皮により近い系として強いタイトジャンクションを形成するCaco-2と粘液産生をするHT29を共培養する系でも同様の検証をしている。TEERが高い状態において粘液を産生する共培養系において、IBD炎症様モデルにおいて時計遺伝子および免疫関連分子のリズム性の乱れも確認している。そこで、食品由来の外的因子を添加してリズム性への影響を確認したところ、時計遺伝子のみならず免疫関連分子についてもリズム性の回復傾向を確認し始めている。独立基盤形成支援にてサポートいただき、マウスの明暗環境制御も限定的ではあるが可能になったことから、今後はサイトカインの発現レベル、リズム性の変化について検証し、in vivo系において外的因子摂食をさせてリズム性の乱れを回復させることで疾患の重症化抑制が可能かどうか検証を続ける。