がん細胞の複製ストレスを解消する新規lncRNAの機能解明

阐明减轻癌细胞复制压力的新型 lncRNA 的功能

• 批准号: 20K07570
• 负责人: 鈴木 美穂
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07570/
• 关键词: 長鎖非翻訳RNA; がん細胞; 複製ストレス; R-loop; DNA複製ストレス

がん細胞に特徴的な高い複製ストレスは、ゲノム不安定性をもたらし、発がんの促進やがんの進展を加速させることがよく知られている。しかし、がん細胞が高い複製ストレスに晒されながらも、複製を完了させ細胞増殖していく機構は完全に解明されていない。私たちはこれまでに、複製ストレスによって発現が誘導される長鎖非翻訳RNA (lncRNA)、TUG1を同定した。タンパク質をコードしないlncRNAは近年DNA損傷修復との関連が報告されているが、私たちはTUG1がDNA損傷の原因となるR-loopを解消する役割をもつことを明らかにした。TUG1と相互作用しDNAの複製ストレスから生じるDNA損傷を防ぐ機能をもつタンパク質を解析したところ、R-loopに結合することが知られているDHX9が同定された。私たちは、DHX9とTUG1が細胞内で直接結合していることを実験的に示した。次に、TUG1が解消するR-loopをゲノムワイドに同定したところ、TUG1ノックダウンにより特異的にR-loopが蓄積する領域が約300ヶ所存在することが分かった。TUG1-sensitive sitesと名付けたこれらの領域は、数kbにわたってマイクロサテライト配列を含む特徴的なリピート配列であり、定常状態でもR-loopを蓄積しやすい領域であった。つまり、TUG1はR-loopを形成しやすくDNA損傷を受けやすい領域を標的とし、その領域のR-loopを解消することでゲノムDNAを損傷から守る機能を果たしていることがわかった。さらに私たちは、TUG1によるR-loop解消は、TUG1結合タンパク質DHX9のRNAヘリカーゼ活性によることを明らかにした。また、超解像顕微鏡によって、TUG1が標的とするR-loopは転写と複製が逆方向から衝突するDNA損傷を受けやすい領域であることを示した。

が ん cells に な い high copy of 徴 ス ト レ ス は, ゲ ノ ム labile を も た ら し, 発 が ん の promote や が ん の progress を さ せ る こ と が よ く know ら れ て い る. High cell が し か し, が ん い copy ス ト レ ス に sun さ れ な が ら も finished, duplicate を さ せ cells raised colonization し て い く institutions は に completely interpret さ れ て い な い. Private た ち は こ れ ま で に, duplicate ス ト レ ス に よ っ て 発 now が induced さ れ る long locks the double 訳 RNA (lncRNA), TUG1 を with fixed し た. タ ン パ ク qualitative を コ ー ド し な い lncRNA は in recent years, DNA damage repair と の masato even が report さ れ て い る が, private た ち は TUG1 が DNA damage の reason と な る R - loop を null す る service cut を も つ こ と を Ming ら か に し た. TUG1 と interaction し の DNA replication ス ト レ ス か ら raw じ る DNA damage を ぐ prevention function を も つ タ ン パ ク qualitative analytical し を た と こ ろ, R - loop に combining す る こ と が know ら れ て い る DHX9 が with fixed さ れ た. Private た ち は, DHX9 と TUG1 で が cell directly combined し て い る こ と を be 験 に し in た. に, TUG1 が null す る R - loop を ゲ ノ ム ワ イ ド に with fixed し た と こ ろ, TUG1 ノ ッ ク ダ ウ ン に よ り specific に R - loop が accumulation す る area about 300 existing ヶ が す る こ と が points か っ た. TUG1 - sensitive sites of と pay け た こ れ ら は の field, several KB に わ た っ て マ イ ク ロ サ テ ラ イ ト match column を containing む te 徴 な リ ピ ー ト match column で あ り, steady state で も R - loop を accumulation し や す い field で あ っ た. つ ま り, TUG1 は R - loop を form し や す く を DNA damage by け や す い field を mark と し, そ の の field R - loop を null す る こ と で ゲ ノ ム を DNA damage か ら keep る function を fruit た し て い る こ と が わ か っ た. さ ら に private た ち は, TUG1 に よ る R - loop は elimination, TUG1 combining タ ン パ ク qualitative DHX9 の RNA ヘ リ カ ー ゼ active に よ る こ と を Ming ら か に し た. ま た, super resolution 顕 micromirror に よ っ て, TUG1 が mark と す る R - loop は planning write と copy が inverse direction か ら conflict す る を DNA damage by け や す い field で あ る こ と を shown し た.

项目成果

長鎖非翻訳RNA TUG1は核スペックル近傍で複製フォークを保護する

长非翻译 RNA TUG1 保护核斑点附近的复制叉

• 发表时间: 2021
• 作者: 橋本直子;アルマス・アレスラン;山形一行;横山真隆;石 曉彦;田中知明;鈴木美穂
• 通讯作者: 鈴木美穂

R-loop調節における長鎖非翻訳RNATUG1の機能

长链非翻译 RNATUG1 在 R 环调节中的功能

• 发表时间: 2022
• 作者: Mohamed Mahmoud Shaaban;Hazawa Masaharu;Kobayashi Akiko;Guillaud Laurent;Watanabe-Nakayama Takahiro;Nakayama Mizuho;Wang Hanbo;Kodera Noriyuki;Oshima Masanobu;Ando Toshio;Wong Richard W.;山田範幸，小川七恵，佐々木奈都紀，上田奈央子，肥田野靖史，高橋静子，菊池いな子，安保淳一，西谷匡央，鈴木正通，杉本 亮，刑部光正，上杉憲幸，栁川直樹，菅井 有;鈴木美穂
• 通讯作者: 鈴木美穂

Spatiotemporal regulation of replication stress by TUG1 as a prerequisite for cancer cell proliferation

TUG1对复制应激的时空调节是癌细胞增殖的先决条件

• 发表时间: 2021
• 作者: 横山真隆;中山哲俊;赤嶺博行;古木直人;石 暁彦;Siti Zhahara;村田和貴;山形一行;西村 基;田中知明;鈴木美穂
• 通讯作者: 鈴木美穂

Cancer-Specific Targeting of Taurine-Upregulated Gene 1 Enhances the Effects of Chemotherapy in Pancreatic Cancer

• DOI: 10.1158/0008-5472.can-20-3021
• 发表时间: 2021-04-01
• 期刊: CANCER RESEARCH
• 影响因子: 11.2
• 作者: Tasaki, Yoshihiko;Suzuki, Miho;Kondo, Yutaka
• 通讯作者: Kondo, Yutaka

長鎖非翻訳RNA TUG1による時空間的DNA複製ストレス制御

长链非翻译RNA TUG1对DNA复制应激的时空控制

• 发表时间: 2021
• 作者: Masaharu Hazawa;Richard Wong;鈴木美穂
• 通讯作者: 鈴木美穂