酸化ストレス応答の分子機構の解明および新たながん治療応用への基礎的検討

PIKKsファミリーメンバーであるタンパク質リン酸化酵素SMG1は、mRNA監視機構において必須の役割を果たす一方、酸化ストレス依存的なp53の活性化やストレスグラニュール(SG)の形成に関わるということを、これまでの研究から明らかにしてきた。本研究では SMG1が酸化ストレス応答の上流制御因子として機能するということを仮説とし、SMG1による酸化ストレス応答の分子機構の解明を目的とする。さらに、がん細胞株および正常細胞株におけるSMG1の酸化ストレス応答の役割、SMG1阻害による抗腫瘍効果とその分子機構を明らかにすることにより、SMG1活性制御による新たながん治療の可能性を探索する。ヒト前立腺がん細胞PC3は、酸化ストレス応答転写因子であるp53欠損およびPTEN欠損依存的なFOXO3の 恒常的な不活性化により、酸化ストレス感受性が高いことが示唆されたことから、PC3による解析を引き続き行った。PC3においてSMG1阻害が細胞内の酸化ストレス応答遺伝子の発現を制御し、細胞内ROSの蓄積を増加させた。SMG1と酸化ストレス応答因子との作用機序を解析するため、タンパク質の大量精製系を確立した。いくつかの酸化ストレス応答因子との分子間相互作用を示す結果が得られた。

PIKKsファミリーメンバーであるタンパク質リン酸化酵素SMG1は、mRNA監視機構において必須の役割を果たす一方、酸化ストレス依存的なp53の活性化やストレスグラニュール(SG)の形成に関わるということを、これまでの研究から明らかにしてきた。本研究では SMG1が酸化ストレス応答の上流制御因子として機能するということを仮説とし、SMG1による酸化ストレス応答の分子機構の解明を目的とする。さらに、がん細胞株および正常細胞株におけるSMG1の酸化ストレス応答の役割、SMG1阻害による抗腫瘍効果とその分子機構を明らかにすることにより、SMG1活性制御による新たながん治療の可能性を探索する。ヒト前立腺がん細胞PC3は、酸化ストレス応答転写因子であるp53欠損およびPTEN欠損依存的なFOXO3の 恒常的な不活性化により、酸化ストレス感受性が高いことが示唆されたことから、PC3による解析を引き続き行った。PC3においてSMG1阻害が細胞内の酸化ストレス応答遺伝子の発現を制御し、細胞内ROSの蓄積を増加させた。SMG1と酸化ストレス応答因子との作用機序を解析するため、タンパク質の大量精製系を確立した。いくつかの酸化ストレス応答因子との分子間相互作用を示す結果が得られた。