SMS阻害による癌微小環境免疫療法の分子機構解明

SMS抑制阐明癌症微环境免疫治疗的分子机制

• 批准号: 20K07645
• 负责人: 橋爪 智恵子
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kanazawa Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07645/
• 关键词: SMS2; スフィンゴ脂質; 癌微小環境; 免疫細胞抑制機構; 担癌モデル; スフィンゴミエリン合成酵素; 担癌モデルマウス; 免疫チェックポイント阻害剤; SMS

スフィンゴミエリン合成酵素 (SMS)2 は、細胞膜及びゴルジ装置に局在し、セラミドとホスファチジルコリンから細胞形質膜の主成分であるスフィンゴミエリン (SM)を合成する酵素である。SMS2欠損マウスにおいて、リポ多糖刺激による肺の障害と炎症が抑制されることが報告された (Gowda et al., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2011) ことから、研究代表者らはSMS2欠損マウスでは炎症が抑制されるのではないかと考え、炎症性大腸癌モデルを用いて解析した所、SMS2欠損マウスでは初期の炎症が抑制されることで大腸発癌が減少することを見出した（Ohnishi*, Hashizume* et al., FASEB J. 2017）。そこで本研究においては、このような炎症の抑制による抗癌効果が担癌モデルマウスにおいてもみられるか否かを確かめるために、研究代表者らはSMS2欠損マウスにマウスリンパ腫細胞株EL4を皮下移植した担癌モデルを作製し、Wtと比較した所、明らかな癌増殖抑制効果を見出した。さらに、このような癌抑制効果は、SMS2欠損マウスの抗炎症効果によると仮定すると、腫瘍部位への免疫細胞浸潤量が変化するのではないかと考えられたため、腫瘍部位をフローサイトメーターにて解析した所、Wtと比較してSMS2欠損マウスでは細胞障害性T細胞 (CD8+) やヘルパーT細胞 (CD4+) の割合が多い、即ちより多く浸潤していることを見出した。これらの結果から本研究では、癌微小環境での免疫細胞抑制機構がSMS2欠損によって克服されることを明らかにした。これは今後、SMS2阻害剤やスフィンゴ脂質を用いた免疫応答増強と免疫チェックポイント阻害薬を組み合わせた相乗効果による癌免疫治療向上への応用につながる重要な発見である。

ス フ ィ ン ゴ ミ エ リ ン synthetic enzyme 2 は (SMS), the cell membrane and び ゴ ル ジ device に bureau in し, セ ラ ミ ド と ホ ス フ ァ チ ジ ル コ リ ン か ら cells form plasma membrane の principal component で あ る ス フ ィ ン ゴ ミ エ リ ン (SM) を synthetic す る enzyme で あ る. SMS2 owe loss マ ウ ス に お い て, リ ポ polysaccharide stimulus に よ る の handicap of lung inflammation と が inhibit さ れ る こ と が report さ れ た (Gowda et al., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2011) こ と か ら representatives, research ら は SMS2 owe loss マ ウ ス で が は inflammation inhibiting さ れ る の で は な い か と え test, inflammatory bowel cancer モ デ ル を with い て parsing し た, SMS2 owe damage by マ ウ ス で は の inflammation early が inhibit さ れ る こ と で 発 large intestine carcinoma が reduce す る こ と を shows し た (Ohnishi *, Hashizume* et al., FASEB J. 2017. そ こ で this study に お い て は, こ の よ う の な inflammation inhibiting に よ る cancer prevention services fruit が bear モ デ ル マ ウ ス に お い て も み ら れ る か no か を か indeed め る た め に representatives, research ら は SMS2 owe loss マ ウ ス に マ ウ ス リ ン パ swollen cell lines EL4 を subcutaneous transplantation し た bear carcinoma モ デ ル を し, Wt と compared し た, Ming by ら か な carcinoma The proliferative inhibitory effect を was found to be た. さ ら に, こ の よ う な cancer inhibition of unseen fruit は, SMS2 owe damage マ ウ ス の anti-inflammatory unseen fruit に よ る と 仮 set す る と, swollen sores site へ の immune cell infiltration amount が variations change す る の で は な い か と exam え ら れ た た め, swollen sores site を フ ロ ー サ イ ト メ ー タ ー に て parsing し た, Wt と comparison by し て SMS2 owe loss マ ウ ス で は cells handicap of sex T cell (CD8 +) や ヘ ル パ ー (CD4 +) T cells の cut more than が い, namely ち よ り く infiltrates more し て い る こ と を shows し た. こ れ ら の results か ら this study で は, carcinoma of tiny environment で の immune cells inhibit institutions が SMS2 owe loss に よ っ て overcome さ れ る こ と を Ming ら か に し た. こ れ は, SMS2 resistance against future tonic や ス フ ィ ン ゴ lipid を with い た immune 応 answer raised strong と チ ェ ッ ク ポ イ ン ト resistance against 薬 を group み close わ せ た phase 乗 unseen fruit に よ る cancer immunotherapy upward へ の 応 with に つ な が る important な 発 see で あ る.