患者由来がんモデルを用いた肝細胞癌に対するFABP5を標的にした新規治療法の開発

使用源自患者的癌症模型开发针对肝细胞癌的 FABP5 新疗法

基本信息

批准号：
20K07650
负责人：
横尾英樹
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Asahikawa Medical College
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

我々は、これまでの研究で肝細胞癌における腫瘍組織中および血漿中のFABP5の高発現は、独立した予後不良因子の一つであることを報告してきた。FABP5が癌細胞の増殖能や転移能を増大させることを、肝細胞癌の細胞株とそれらの癌細胞を生着させたマウスを用いて、in vitroおよびin vivoのレベルで証明した。また、FABP5はZO-1やE-cadherinの減少、N-cadherinやSnailの発現上昇をきたし、上皮間葉転換（epithelial-mesenchymal transition: EMT）を誘導することで、予後不良を生じさせるという分子生物学的なメカニズムを明らかにした。これらの結果を踏まえた、次なる研究課題としては、FABP5の阻害作用により、腫瘍の悪性化を特徴づける増殖能や転移能を抑制することが可能であるのか否か、つまりFABP5が治療効果を有する標的蛋白質となり得るのかを検討することが挙げられる。さらに、実際に肝細胞癌に対する治療効果が立証された場合には、背景にどのような分子機構の変化があるのかについて、質量分析を始めとしたプロテオーム解析や次世代シークエンサーで網羅的に評価し、FABP5に関連するメカニズム解明と新規薬剤の創薬につなげたい。本年度は肝癌細胞株レベルで実際にFABP5阻害薬（SBFI-26）の投与により細胞増殖の抑制効果が得られるか否かについて、FABP5の発現量に差がある4種の市販肝癌細胞株（Li-7、HLE、Hep3B、HepG2）を対象として、Cell Counting Kit -8 (CCK-8：同仁堂、日本)を用いた評価ならびにMTTアッセイを行い、増殖能の変化を調べた。また薬液濃度を行い、効果が最大となるよう調整した。結果としては100μMのFABP5阻害薬を投与した細胞株は明らかに細胞数が減少していた。昨年後半から今年度にかけてマウスモデルを使ったFABP阻害薬効果の検証を行っている。

我们在以前的研究中报道说，肿瘤组织中FABP5的高表达和肝细胞癌中的血浆是独立的预后因素之一。在体外和体内水平上证明了FABP5使用肝细胞癌细胞系和刻有这些癌细胞的小鼠增加了癌细胞的增殖和转移潜力。此外，FABP5降低了ZO-1和E-钙粘着蛋白，增加了N-钙粘蛋白和蜗牛的表达，并揭示了一种分子生物学机制，该机制诱导上皮 - 间质转变（EMT），导致预后不良。考虑到这些结果，下一个研究主题是研究FABP5的抑制作用是否可以抑制表征肿瘤恶性肿瘤的增殖和转移潜力，即FabP5是否可以成为具有治疗作用的靶蛋白。此外，如果实际上证明了针对肝细胞癌的治疗的影响，我们希望使用蛋白质组分析（包括质谱和下一代测序）在背景中全面评估分子机制的变化，以帮助阐明与FabP5相关的机制并发现新药物。今年，我们使用细胞计数KIT-8（CCK-8：日本Dojindo）和MTT测定法进行了评估，以确定FabP5抑制剂（SBFI-26）是否实际上通过在Hepat lever laypat lever上进行了proper proper proper proper proper proper proper proper proper laypat lepatif，并检查了shipat leversif的效果。还进行了化学浓度以将效果调整为最大值。结果，施用100μMFABP5抑制剂的细胞数量明显降低。从去年下半年到今年，我们一直在使用小鼠模型来验证FABP抑制剂的有效性。

项目成果

期刊论文数量（1）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

肝細胞癌に対する新規治療薬の研究開発：FABP-5 阻害薬

肝细胞癌新治疗药物的研发：FABP-5抑制剂

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kato H;Maezawa Y;Takayama N;Ouchi Y;Kaneko H;Kinoshita D;Takada-Watanabe A;Oshima M;Koshizaka M;Ogata H;Kubota Y;Mitsukawa N;Eto K;Iwama A;Yokote K.;安達雄輝　横尾英樹　近藤格
通讯作者：
安達雄輝　横尾英樹　近藤格