患者由来がんモデルを用いた肝細胞癌に対するFABP5を標的にした新規治療法の開発

使用源自患者的癌症模型开发针对肝细胞癌的 FABP5 新疗法

• 批准号: 20K07650
• 负责人: 横尾 英樹
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Asahikawa Medical College
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07650/
• 关键词: 肝細胞癌; FABP5; 阻害剤; 患者由来がんモデル; 新規治療薬; 遺伝子プロテオーム解析

我々は、これまでの研究で肝細胞癌における腫瘍組織中および血漿中のFABP5の高発現は、独立した予後不良因子の一つであることを報告してきた。FABP5が癌細胞の増殖能や転移能を増大させることを、肝細胞癌の細胞株とそれらの癌細胞を生着させたマウスを用いて、in vitroおよびin vivoのレベルで証明した。また、FABP5はZO-1やE-cadherinの減少、N-cadherinやSnailの発現上昇をきたし、上皮間葉転換（epithelial-mesenchymal transition: EMT）を誘導することで、予後不良を生じさせるという分子生物学的なメカニズムを明らかにした。これらの結果を踏まえた、次なる研究課題としては、FABP5の阻害作用により、腫瘍の悪性化を特徴づける増殖能や転移能を抑制することが可能であるのか否か、つまりFABP5が治療効果を有する標的蛋白質となり得るのかを検討することが挙げられる。さらに、実際に肝細胞癌に対する治療効果が立証された場合には、背景にどのような分子機構の変化があるのかについて、質量分析を始めとしたプロテオーム解析や次世代シークエンサーで網羅的に評価し、FABP5に関連するメカニズム解明と新規薬剤の創薬につなげたい。本年度は肝癌細胞株レベルで実際にFABP5阻害薬（SBFI-26）の投与により細胞増殖の抑制効果が得られるか否かについて、FABP5の発現量に差がある4種の市販肝癌細胞株（Li-7、HLE、Hep3B、HepG2）を対象として、Cell Counting Kit -8 (CCK-8：同仁堂、日本)を用いた評価ならびにMTTアッセイを行い、増殖能の変化を調べた。また薬液濃度を行い、効果が最大となるよう調整した。結果としては100μMのFABP5阻害薬を投与した細胞株は明らかに細胞数が減少していた。昨年後半から今年度にかけてマウスモデルを使ったFABP阻害薬効果の検証を行っている。

We report a high level of FABP5 in hepatocellular carcinoma tissues and plasma. FABP5 is a powerful tool for cancer cell proliferation and migration. FABP5, ZO-1 and E-cadherin decrease, N-cadherin Snail increase, epithelial-mesenchymal transition (EMT) induction, post-mortem adverse events, molecular biology, etc. The results of this study are as follows: 1. The inhibition effect of FABP5 on tumor characterization; 2. The increase in reproductive activity; 3. The inhibition of migration; 4. The possibility of FABP5 as a target protein for therapeutic effects; 5. In addition, in the case of hepatocellular carcinoma, the therapeutic effect has been established. In the case of hepatocellular carcinoma, the molecular mechanism has been changed, and the quality analysis has been started. The analysis of the next generation of hepatocellular carcinoma has been evaluated. The relationship between the molecular mechanism and the new drug has been clarified. In this year, the effect of FABP5 inhibitor (SBFI-26) on cell proliferation inhibition was investigated. The difference in FABP5 production was found in four commercial liver cancer cell lines (Li-7, HLE, Hep3B, HepG2). Cell Counting Kit-8 (CCK-8: Tongrentang, Japan) was used to evaluate the effect of MTT on proliferation inhibition. The solution concentration is adjusted to the maximum. As a result, the number of cells decreased after 100μM of FABP5 was injected into the cells. This year's FABP test results show that FABP has been successfully tested.

项目成果

肝細胞癌に対する新規治療薬の研究開発：FABP-5 阻害薬

肝细胞癌新治疗药物的研发：FABP-5抑制剂

• 发表时间: 2023
• 作者: Kato H;Maezawa Y;Takayama N;Ouchi Y;Kaneko H;Kinoshita D;Takada-Watanabe A;Oshima M;Koshizaka M;Ogata H;Kubota Y;Mitsukawa N;Eto K;Iwama A;Yokote K.;安達雄輝 横尾英樹 近藤格
• 通讯作者: 安達雄輝 横尾英樹 近藤格