权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

The role of HDAC isoform regulating CD26 induction in relapsed or refractory multiple myeloma

HDAC 亚型调节 CD26 诱导在复发或难治性多发性骨髓瘤中的作用

基本信息

批准号：
20K07682
负责人：
西田浩子
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07682/
关键词：
多発性骨髄腫 CD26 モノクローナル抗体 HDAC阻害アイソフォームエピジェネテイック制御腫瘍免疫回避 HDAC 抗体ヒストン脱アセチル化酵素ヒト化抗CD26モノクローナル抗体 NK細胞 MDSC Treg CD26陰性骨髄腫 HDACアイソフォーム非ヒストン蛋白アセチル化

项目摘要

我々は、最近の研究において、多発性骨髄腫では、骨髄微小環境を構成する破骨細胞や骨髄間質細胞との共存により、骨髄腫細胞のCD26発現が誘導されることを見出した。そして、ヒト化抗CD26モノクローナル抗体投与が、CD26陽性骨髄腫細胞に対し、主にADCCによる免疫学的機序により抗腫瘍効果を呈することを明らかにした。しかしながら、骨髄腫患者骨髄において、骨髄腫細胞のCD26発現はheterogeneousであり、症例によりCD26陽性細胞とCD26陰性細胞が混在する例、一様にCD26陰性である例が存在することも明らかとなった。腫瘍抗原の発現低下は、腫瘍免疫回避機構(Immune escape)の1つとされ、繰り返す抗体投与に伴うCD26陽性骨髄腫細胞の後天的なCD26 発現低下も、抗体治療抵抗性の原因となる。これまでの研究において、我々は、CD26陰性骨髄腫細胞にHDAC阻害剤投与を行うと、骨髄腫細胞にCD26発現が誘導され、CD26発現が増強することを見出した。汎HDAC阻害薬は、広範なHDAC阻害による副作用が問題となり、高齢者を主とする難治性骨髄腫で使用することには限界がある。そこで、本研究では、HDAC isoformの選択的阻害によるエピジェネテイック制御が、骨髄腫細胞のCD26発現を誘導する作用機序を明らかにする。そして、難治性CD26陰性骨髄腫に対し、HDAC isoformの選択的阻害剤と抗CD26抗体療法の併用により、相加・相乗的な効果を発揮し、かつ副作用を軽減する治療を行うことで、CD26陰性骨髄腫の抗CD26抗体治療抵抗性を克服し、難治性骨髄腫クローンを根絶するな新規治療法の開発を目指すものである。

In our recent research, we have found that osteoclasts, osteoclast stromal cells and CD26 expression in osteoclasts are induced by the formation of multiple osteoclasts and bone microenvironments. The immunologic mechanism of CD26-positive osteoma cells and anti-tumor effect is discussed in detail. CD26 expression in osteoma cells is heterogeneous, CD26 positive cells and CD26 negative cells are mixed in some cases, and CD26 negative cells are mixed in some cases. The low detection of tumor antigens, the low detection of CD26 in tumor immune escape, the low detection of CD26 in CD26-positive bone tumor cells after antibody administration, and the reasons for resistance to antibody treatment are unknown. In this study, we found that HDAC inhibitor administration in CD26 negative osteoma cells induced CD26 expression in osteoma cells and CD26 expression increased. The side effects of pan-HDAC resistance are problematic and high in severity. The use of pan-HDAC resistance is limited. In this study, the mechanism of HDAC isoform inhibition and CD26 induction in osteoma cells was clarified. For refractory CD26-negative osteoma, HDAC isoform resistance and anti-CD26 antibody therapy combination, additive and synergistic effects, and reduction of side effects, treatment and development of new therapies for CD26-negative osteoma resistance and refractory osteoma.