The role of HDAC isoform regulating CD26 induction in relapsed or refractory multiple myeloma

我々は、最近の研究において、多発性骨髄腫では、骨髄微小環境を構成する破骨細胞や骨髄間質細胞との共存により、骨髄腫細胞のCD26発現が誘導されることを見出した。そして、ヒト化抗CD26モノクローナル抗体投与が、CD26陽性骨髄腫細胞に対し、主にADCCによる免疫学的機序により抗腫瘍効果を呈することを明らかにした。しかしながら、骨髄腫患者骨髄において、骨髄腫細胞のCD26発現はheterogeneousであり、症例によりCD26陽性細胞とCD26陰性細胞が混在する例、一様にCD26陰性である例が存在することも明らかとなった。腫瘍抗原の発現低下は、腫瘍免疫回避機構(Immune escape)の1つとされ、繰り返す抗体投与に伴うCD26陽性骨髄腫細胞の後天的なCD26 発現低下も、抗体治療抵抗性の原因となる。これまでの研究において、我々は、CD26陰性骨髄腫細胞にHDAC阻害剤投与を行うと、 骨髄腫細胞にCD26発現が誘導され、CD26発現が増強することを見出した。汎HDAC阻害薬は、広範なHDAC阻害による副作用が問題となり、高齢者を主とする難治性骨髄腫で使用することには限界がある。そこで、本研究では、HDAC isoformの選択的阻害によるエピジェネテイック制御が、骨髄腫細胞のCD26発現を誘導する作用機序を明らかにする。そして、難治性CD26陰性骨髄腫に対し、HDAC isoformの選択的阻害剤と抗CD26抗体療法の併用により、相加・相乗的な効果を発揮し、かつ副作用を軽減する治療を行うことで、CD26陰性骨髄腫の抗CD26抗体治療抵抗性を克服し、難治性骨髄腫クローンを根絶するな新規治療法の開発を目指すものである。

我々は、最近の研究において、多発性骨髄腫では、骨髄微小環境を構成する破骨細胞や骨髄間質細胞との共存により、骨髄腫細胞のCD26発現が誘導されることを見出した。そして、ヒト化抗CD26モノクローナル抗体投与が、CD26陽性骨髄腫細胞に対し、主にADCCによる免疫学的機序により抗腫瘍効果を呈することを明らかにした。しかしながら、骨髄腫患者骨髄において、骨髄腫細胞のCD26発現はheterogeneousであり、症例によりCD26陽性細胞とCD26陰性細胞が混在する例、一様にCD26陰性である例が存在することも明らかとなった。腫瘍抗原の発現低下は、腫瘍免疫回避機構(Immune escape)の1つとされ、繰り返す抗体投与に伴うCD26陽性骨髄腫細胞の後天的なCD26 発現低下も、抗体治療抵抗性の原因となる。これまでの研究において、我々は、CD26陰性骨髄腫細胞にHDAC阻害剤投与を行うと、 骨髄腫細胞にCD26発現が誘導され、CD26発現が増強することを見出した。汎HDAC阻害薬は、広範なHDAC阻害による副作用が問題となり、高齢者を主とする難治性骨髄腫で使用することには限界がある。そこで、本研究では、HDAC isoformの選択的阻害によるエピジェネテイック制御が、骨髄腫細胞のCD26発現を誘導する作用機序を明らかにする。そして、難治性CD26陰性骨髄腫に対し、HDAC isoformの選択的阻害剤と抗CD26抗体療法の併用により、相加・相乗的な効果を発揮し、かつ副作用を軽減する治療を行うことで、CD26陰性骨髄腫の抗CD26抗体治療抵抗性を克服し、難治性骨髄腫クローンを根絶するな新規治療法の開発を目指すものである。