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Identification for oncogenic target and establishment of novel therapy for refractory leukemia or neuroblastoma

难治性白血病或神经母细胞瘤致癌靶点的鉴定和新疗法的建立

基本信息

批准号：
20K07693
负责人：
樋渡光輝
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Teikyo University (2022)The University of Tokyo (2020-2021)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

神経芽腫患者検体及び細胞株を用いて、マイクロアレイ、RNAシークエンスを行った。その結果、神経芽腫患者検体より新規TENM 3-ALK融合遺伝子を同定した。ALK関連融合遺伝子は悪性リンパ腫においてNPM -ALKが、非小細胞性肺がんにおいてEML 4-ALKが同定されており、その他にも、腎細胞がんなど他の癌種でもALK融合遺伝子は同定されており、腫瘍発生に重要な役割を持つと考えれている。これらの腫瘍のALK融合遺伝子は５’側に相手遺伝子、ALK側の切断点はexon 19-exon 20に固定されているのに対し、今回新規に見出されたTENM 3-ALK融合遺伝子のALKの切断点はexon 12であったので、この融合遺伝子が造腫瘍性に関わっているのかを検証する必要があった。TENM3-ALK融合遺伝子を組み込んだベクターを作成し、恒常的にこの融合タンパクを発現する細胞株を作成した。この細胞株を用いたタンパクの発現検討ではALK及びその下流のSTAT3, AKT, ERKの恒常的活性化を認め、細胞株の自律増殖能が示された。さらに免疫不全マウスに移植し移植後9日目には腫瘍が可視化でき、生体内でも腫瘍発生を確認した。このマウスに移植した腫瘍が300mm^3に発育したタイミングでALK阻害剤を投与したところ腫瘍は縮小し、ALK阻害剤の抗腫瘍効果が生体内で証明された。今後の残された課題はTENM 3-ALK融合遺伝子の構造がこれまで報告されてきた癌種のものと違うことは、造腫瘍性に意味があるのか、つまりTENM3がALKに融合することによって造腫瘍性を起こすのかどうかの検討が必要である。また、TENM 3-ALK融合遺伝子を認めた細胞株にALK阻害剤は有効であったが、そのメカニズムは既報と同様なのかどうかの検討が必要である。

Neuroblastoma patient models and cell lines are used in the development of neuroblastoma, neuroblastoma, and neuroblastoma. Results, Neuroblastoma patient profile, new TENM 3-ALK fusion gene ALK-related fusion gene is not only stable in nature, but also important in tumor development, such as NPM-ALK, non-small cell lung, EML4-ALK, kidney cells, other cancer species, ALK fusion gene. The ALK cleavage point of TENM 3-ALK fusion gene is fixed at exon 19-exon 20, and the ALK cleavage point of TENM 3-ALK fusion gene is fixed at exon 12. TENM3-ALK fusion gene assembly, constant fusion gene development cell line The study on the development of ALK and STAT3, AKT and ERK in these cell lines showed that the cell lines could grow autonomously. 9 days after transplantation, the tumor was visualized and confirmed in vivo. The size of the tumor was 300 mm^3, and the ALK inhibitor was used to reduce the size of the tumor. The structure of TENM 3-ALK fusion gene is reported in this paper. The TENM 3-ALK fusion gene is recognized in cell lines with ALK inhibitors.

项目成果

期刊论文数量（21）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Cold agglutinin disease in an infant: remission after intravenous immunoglobulin.

婴儿冷凝集素病：静脉注射免疫球蛋白后缓解。

DOI：
10.1111/ped.14289
发表时间：
2020
期刊：
Pediatr Int.
影响因子：
0
作者：
Irikura T;Mitani Y;Seki M;Takita J;Hiwatari M.
通讯作者：
Hiwatari M.

チロシンキナーゼ阻害薬終了後に寛解を維持しているBCR-ABL1陽性急性リンパ芽球性白血病の小児例.

一例 BCR-ABL1 阳性急性淋巴细胞白血病儿童在完成酪氨酸激酶抑制剂治疗后仍处于缓解状态。

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
加登翔太;高杉奈緒;日高もえ;関口昌央;久保田泰央;渡邉健太郎;樋渡光輝
通讯作者：
樋渡光輝

初再発間で両アレルETV6遺伝子異常の「スイッチング」を来した急性骨髄性白血病の一例．

一例急性髓系白血病，在初次复发之间双等位基因 ETV6 基因异常发生“转换”。

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
Shioi S;Shimamoto A;Song Y;Hidaka K;Nakamura M;Take A;Hayashi N;Takiguchi S;Fujikane R;Hidaka M;Oda S*;Nakatsu Y*;Kazunori Watanabe;関口昌央，佐藤亜以子，杉本彩緒，加登翔太，高杉奈緒，三谷友一，日高もえ，加藤元博，滝田順子，樋渡光輝
通讯作者：
関口昌央，佐藤亜以子，杉本彩緒，加登翔太，高杉奈緒，三谷友一，日高もえ，加藤元博，滝田順子，樋渡光輝

Tandem high-dose chemotherapy with autologous stem cell rescue for stage M high-risk neuroblastoma: Experience using melphalan/etoposide/carboplatin and busulfan/melphalan regimens.

串联高剂量化疗与自体干细胞挽救治疗 M 期高危神经母细胞瘤：使用美法仑/依托泊苷/卡铂和白消安/美法仑方案的经验。