難治性疼痛に対するヒト間葉系幹細胞による鎮痛作用のメカニズム解明とその臨床応用

人间充质干细胞治疗顽固性疼痛的镇痛机制阐明及其临床应用

• 批准号: 20K07750
• 负责人: 宮野 加奈子
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Jikei University School of Medicine (2021-2022)National Cancer Center Japan (2020)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07750/
• 关键词: 間葉系幹細胞; 疼痛; 神経障害性疼痛; 難治性疼痛

がん患者の７－８割はその過程で疼痛を経験するが、既存の鎮痛薬で緩和できないことも少なくなく、新規鎮痛薬の開発が求められている。間葉系幹細胞（MSC）は多分化能を有し、抗炎症作用、神経保護作用など様々な作用があることが報告されており、その臨床応用が世界で注目されている。そこで、本研究では既存の鎮痛薬では制御しにくい疼痛モデル動物を作製し、同モデルを用いてヒトMSCの鎮痛効果ならびに鎮痛メカニズムを解析し、MSC臨床応用に向けて必要となる基礎的データの蓄積を目指した。これまでに、本研究で作製した坐骨神経部分結紮(PSNL)神経障害性疼痛モデル動物において、脂肪由来ならびに臍帯由来のMSC (AD-MSC or UC-MSC)尾静脈内投与が鎮痛作用を示すことを明らかにした。同結果に加えて、本モデルを用いて一次知覚神経細胞が存在する脊髄後根神経節(DRG)および坐骨神経の免疫組織化学染色を行い、AD-及びUC-MSCはDRGにおけるPSNLによる神経損傷マーカーATF-3陽性細胞数の増加を有意に減少させることを見出した。また、AD-MSCはPSNLによる坐骨神経のmyelin basic protein (MBP)の減少を有意に改善することも明らかにした。したがって、AD-及びUC-MSCは神経損傷害を改善し、少なくともUC-MSCは坐骨神経の脱髄を改善することが示唆され、本研究成果をPLOS ONEに発表した。当該年度は、口腔粘膜炎で起こる難治性疼痛に着目し、AD-およびUC-MSCの鎮痛効果ならびにその作用を詳細に解析するため、口腔粘膜炎モデル動物の確立を行なった。

The patient's 7-8-step process of pain management, existing analgesic relief, and new analgesic development Mesenchymal stem cells (MSCs) have multi-differentiation ability, anti-inflammatory effect, neuroprotective effect, and other effects. In this study, we analyzed the analgesic effect of MSC and the accumulation of the existing analgesic agents in animal models to control pain, and indicated that MSC is essential for clinical use. This study was conducted to demonstrate the analgesic effect of MSC (AD-MSC or UC-MSC) administered intravenously into the caudal vein of animals after partial sciatic nerve ligation (PSNL). The same results were obtained for the first time in which the presence of neurons was detected. Immunohistochemical staining of DRG and sciatic nerve was performed. The number of ATF-3 positive cells in DRG was intentionally decreased. AD-MSC has been shown to reduce the amount of myelin basic protein (MBP) in the sciatic nerve. The results of this study are presented in PLOS ONE. When oral mucositis occurred in this year, the analgesic effects of AD-MSC and UC-MSC were analyzed in detail, and oral mucositis was established in animals.

项目成果

κオピオイド受容体作動薬ナルフラフィン誘導体の細胞内シグナル活性の評価；Gタンパク質およびβアレスチンを介した経路の選択性に着目して

κ-阿片受体激动剂纳芙拉芬衍生物的细胞内信号活性评估，重点关注G蛋白和β-arrestin介导的通路选择性

• 发表时间: 2022
• 作者: 山口政広;宮野加奈子;根本徹;原田幸昌;今出慧海;野村俊宗;唐澤佑輔;大島佳織;上園瑛子;小松茜;平山重人;藤井秀明;山口敬介;井関雅子;上園保仁;林田眞和
• 通讯作者: 林田眞和

Novel Opioid Analgesics for the Development of Transdermal Opioid Patches That Possess Morphine-Like Pharmacological Profiles Rather Than Fentanyl: Possible Opioid Switching Alternatives Among Patch Formula.

• DOI: 10.1213/ane.0000000000005954
• 发表时间: 2022-05-01
• 期刊: Anesthesia and analgesia
• 影响因子: 5.7
• 作者: Komatsu A;Miyano K;Nakayama D;Mizobuchi Y;Uezono E;Ohshima K;Karasawa Y;Kuroda Y;Nonaka M;Yamaguchi K;Iseki M;Uezono Y;Hayashida M
• 通讯作者: Hayashida M

Duolink近接ライゲーションアッセイを用いたμ/δ ORヘテロ二量体の可視化法の確立：μ/δ ORヘテロ二量体制御による新規鎮痛薬開発を目指して

使用 Duolink 邻近连接实验建立 μ/δ OR 异二聚体可视化方法：旨在通过控制 μ/δ OR 异二聚体开发新型镇痛药

• 发表时间: 2022
• 作者: 浦明日香;宮野加奈子;曽友佳;平山重人;唐木文霞;野中美希;相磯沙耶花;室伏美佳;吉田遥香;藤井秀明;上園保仁
• 通讯作者: 上園保仁

植物由来のG protein-biased δ opioid agonist ルビスコリンの細胞内活性経路解析および経口ペプチド薬開発の可能性

植物源G蛋白偏向的δ阿片受体激动剂rubiscolin的细胞内活性途径分析及开发口服肽药物的可能性

• 发表时间: 2022
• 作者: 唐澤佑輔;宮野加奈子;山口政広;野中美希;山口敬介;井関雅子;上園保仁
• 通讯作者: 上園保仁

新規エンドセリンA受容体拮抗薬はオピオイド製剤の長期使用で起こる鎮痛耐性および鎮痛減弱作用を解除する．

一种新型内皮素 A 受体拮抗剂可缓解长期使用阿片类药物引起的镇痛耐受和镇痛减弱。

• 发表时间: 2022
• 作者: 大島佳織;野中美希;黒田唯;宮野加奈子;高柳広;上園保仁．
• 通讯作者: 上園保仁．