GPCR-Amyloid precursor protein supercomplex regulate neural function

GPCR-淀粉样前体蛋白超复合物调节神经功能

基本信息

批准号：
20K07765
负责人：
上窪裕二
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

膜タンパク質を標的とした立体構造と機能解析技術の進歩に伴い、Gタンパク質共役型受容体(GPCR)をはじめとする細胞膜タンパク質間の複合体形成と機能的な相互作用が明らかとなりつつある。膜タンパク質が形成する巨大な複合体は、膜タンパク質の本質であり、その実態を理解することは生命科学の発展に大きく寄与すると考えられる。本研究では多種類の膜タンパク質からなる巨大な複合体(超複合体)の形成とその機能を明らかにするため、アルツハイマー病(AD)の原因の1つであるアミロイドベータ(Aβ)の前駆タンパク質 (Amyloid precursor protein; APP)と神経伝達に関わるGPCR複合体が形成する複合体に注目する。Aβは、APPがセクレターゼという膜型プロテアーゼによって2段階の切断を受けることによって産生される。Aβの異常な蓄積がADの原因であると考えられているが、その詳細については未解明な点が多い。代表者らはAPPとGPCRの複合体形成によるAPP切断の制御をより生体内に近い状態で評価するために、脳器官培養による評価方法の確立を実施した。ラットやマウスの海馬を400マクロメートルの厚さでスライスし培養する「スライス培養法」を用いてAPPの切断について評価を行った。検討の結果、培養海馬スライスにおいてAPPとセクレターゼの発現が数か月にわたって維持され、分泌されるAβを経時的に評価することが可能であることが明らかとなった。代表者らは培養海馬スライスを用いて、APPとGPCRの相互作用とAPPの切断制御について経時的な解析を進めている。

随着针对膜蛋白的3D结构和功能分析技术的进步，复杂的形成和细胞膜蛋白之间的功能相互作用，包括G蛋白偶联受体（GPCR）和其他细胞膜蛋白变得显而易见。膜蛋白形成的巨大复合物是膜蛋白的本质，理解其实际状态被认为对生命科学的发展产生了巨大贡献。在这项研究中，为了阐明由多种膜蛋白组成的大型复合物（超复合物）的形成和功能，我们专注于由淀粉样蛋白（AP）淀粉样蛋白蛋白（AP）形成的复合物（Aβ），这是阿尔茨海默氏病（AD）的原因之一（AD），以及Neurotrans的复合物之一。 Aβ是由APP通过称为泌尿酶的膜型蛋白酶进行两个裂解阶段而产生的。据认为，Aβ的异常积累是AD的原因，但仍有许多细节尚不清楚。代表建立了一种使用脑器官培养的评估方法，通过在接近体内的状态下的APP和GPCR之间形成复合物来评估应用程序裂解的调节。使用“切片培养方法”评估APP裂解，其中大鼠和小鼠海马被切成薄片，并以400个宏观的厚度培养。调查的结果是，在培养的海马切片中将APP和泌尿酶的表达保持了几个月，并且可以随着时间的推移评估该分泌的Aβ。代表正在使用培养的海马切片来分析APP和GPCR之间的相互作用以及随着时间的推移对应用程序裂解的控制。

项目成果

期刊论文数量（21）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Multifaceted analysis of nanotoxicity using primary cultured neurons

使用原代培养神经元对纳米毒性进行多方面分析

DOI：
10.1088/2632-959x/ac7cfd
发表时间：
2022
期刊：
Nano Express
影响因子：
3
作者：
Kamikubo Yuji;Yamana Tomohito;Inoue Yuriko;Sakurai Takashi
通讯作者：
Sakurai Takashi

順天堂大学薬理学講座

顺天堂大学药理系

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

1型代謝型グルタミン酸受容体とGABAB受容体における異種GPCR間複合体形成と双方向シグナル調節

异源GPCR之间的复合物形成以及1型代谢型谷氨酸受体和GABAB受体的双向信号调节

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
坂入伯駿;上窪裕二;田端俊英;櫻井隆
通讯作者：
櫻井隆

脳スライス培養を用いたアミロイドプラーク形成と神経突起変性の解析

使用脑切片培养分析淀粉样斑块形成和神经突变性

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
周藝瑶;上窪裕二;石田葉子;日置寛之;櫻井隆
通讯作者：
櫻井隆

1型代謝型グルタミン酸受容体とGABAB受容体は異種GPCR間複合体を形成し、互いの細胞内シグナルを双方向に制御する

1型代谢型谷氨酸受体和GABAB受体形成异质GPCR复合物并双向控制彼此的细胞内信号。

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
坂入伯駿;上窪裕二;田端俊英;櫻井隆
通讯作者：
櫻井隆

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上窪裕二其他文献

1型代謝型グルタミン酸受容体に対するB型GABA受容体の相互作用効率：漸進性アクセプタ・フォトブリーチングによる解析

B 型 GABA 受体与 1 型代谢型谷氨酸受体的相互作用效率：渐进受体光漂白分析

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
桐木賢吾;森拓哉;高橋泰斗;上窪裕二;坂入伯駿;櫻井隆;田端俊英
通讯作者：
田端俊英

GABAΒ receptor signaling enhances mGluR1 signaling and LTD in cultured cerebellar Purkinje cells.

GABAβ 受体信号传导增强培养的小脑浦肯野细胞中的 mGluR1 信号传导和 LTD。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kano;M;Kano M;Kano M;Nakayama H;Kawamura Y;Hildebrand M E;Kano M;Narushima-Takahashi M;Otsu Y;Isope P;中尾晴美;原田武志;鳴島円;河村吉信;谷村あさみ;上坂直史;上窪裕二;橋本谷裕樹;Masanobu Kano;You Kumode;Atsushi Aiba;Yuji Kamikubo
通讯作者：
Yuji Kamikubo

Phospholipase C beta as a neuronal coincidence detector.

磷脂酶 C beta 作为神经元重合检测器。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
原田武志;鳴島円;谷村あさみ;河村吉信;谷村あさみ;上阪直史;上窪裕二;橋本谷裕樹;橋本谷裕樹;Masanobu Kano;Masanobu Kano;You Kumode;You Kumode;Atsushi Aiba;Atsushi Aiba;Sho Kakizawa;Yuji Kamikubo;Yhji Kamikubo;Sho Kakizawa;Masanobu Kano;Masanobu Kano;雲出佑;岸本泰司;狩野方伸;狩野方伸;橋本谷祐輝;中山寿子;内ヶ島基政;田端俊英;内ヶ島基政;山田成人;Masanobu Kano;Masanobu Kano
通讯作者：
Masanobu Kano

Junctophilin-mediated functional crosstalk between ryanodine receptors and SK channels essential for cerebellar long-term depression

亲连接蛋白介导的兰尼碱受体和 SK 通道之间的功能串扰对于小脑长期抑郁至关重要

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
原田武志;鳴島円;谷村あさみ;河村吉信;谷村あさみ;上阪直史;上窪裕二;橋本谷裕樹;橋本谷裕樹;Masanobu Kano;Masanobu Kano;You Kumode;You Kumode;Atsushi Aiba;Atsushi Aiba;Sho Kakizawa
通讯作者：
Sho Kakizawa