Identifying therapeutic targets for dystonia

ジストニアは反復する体のねじれ、姿勢異常を来す神経変性疾患であり、国内に約2万人の患者が存在する。ジストニアの根治療法は存在せず、2015年には遺伝性ジストニアが指定難病となった。対症療法としてボツリヌス毒素注射、抗コリン薬内服、脳深部刺激術などがあるが、これらの治療にもしばしば抵抗性であり、新たな治療法が希求されている。しかし、ジストニアの根本的病態はいまだ不明であり、治療ターゲットとなるべき機能解剖学的部位が同定されていないことが、治療法開発において大きな障壁となっている。線条体は、ストリオソームとマトリックスという機能的に異なる二つのコンパートメントで構成される。我々は、コンパートメント構造に注目し、ジストニア研究を継続してきたが、最近、isolated dystoniaの3家系において、新規原因遺伝子DYS-XXを同定し、さらにDYS-XX変異保有患者の剖検脳において、線条体のstriosomal D1 cellの選択的脱落を確認した。本研究期間に、DYS-XXの核内移行への影響、半減期の変化、転写活性の変化について検討し、核内移行は保たれること、半減期と転写活性の変化が生じることを確認した。この検討により、同定した遺伝子変異が転写に対して病的な影響を与えることが示された。また、8週齢、20週齢のDYS-XXGFP/wtマウスの脳における、GFPの線条体コンパートメント内での発現パタンと、抗D1R・抗D2R抗体を用いた染色による、ヒト剖検脳と同様のstriosomal D1 cellの選択的脱落の有無について検討したが、有意な変化を認めず、またジストニアphenotypeも確認できなかった。現在、患者で認めたミスセンス変異を CRISPR-Cas9 によりノックインした遺伝子改変マウスを作成中であり、この新しい動物モデルの線条体病理を解析する。

ジストニアは反復する体のねじれ、姿勢異常を来す神経変性疾患であり、国内に約2万人の患者が存在する。ジストニアの根治療法は存在せず、2015年には遺伝性ジストニアが指定難病となった。対症療法としてボツリヌス毒素注射、抗コリン薬内服、脳深部刺激術などがあるが、これらの治療にもしばしば抵抗性であり、新たな治療法が希求されている。しかし、ジストニアの根本的病態はいまだ不明であり、治療ターゲットとなるべき機能解剖学的部位が同定されていないことが、治療法開発において大きな障壁となっている。線条体は、ストリオソームとマトリックスという機能的に異なる二つのコンパートメントで構成される。我々は、コンパートメント構造に注目し、ジストニア研究を継続してきたが、最近、isolated dystoniaの3家系において、新規原因遺伝子DYS-XXを同定し、さらにDYS-XX変異保有患者の剖検脳において、線条体のstriosomal D1 cellの選択的脱落を確認した。本研究期間に、DYS-XXの核内移行への影響、半減期の変化、転写活性の変化について検討し、核内移行は保たれること、半減期と転写活性の変化が生じることを確認した。この検討により、同定した遺伝子変異が転写に対して病的な影響を与えることが示された。また、8週齢、20週齢のDYS-XXGFP/wtマウスの脳における、GFPの線条体コンパートメント内での発現パタンと、抗D1R・抗D2R抗体を用いた染色による、ヒト剖検脳と同様のstriosomal D1 cellの選択的脱落の有無について検討したが、有意な変化を認めず、またジストニアphenotypeも確認できなかった。現在、患者で認めたミスセンス変異を CRISPR-Cas9 によりノックインした遺伝子改変マウスを作成中であり、この新しい動物モデルの線条体病理を解析する。