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新規パーキンソン病モデルを用いた神経炎症とαシヌクレインの相互作用の解明

使用新的帕金森病模型阐明神经炎症和 α-突触核蛋白之间的相互作用

基本信息

批准号：
20K07903
负责人：
早川英規
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07903/
关键词：
αシヌクレインパーキンソン病 alpha-synuclein αsynuclein

项目摘要

パーキンソン病(PD)の治療研究における問題点は、病態を反映した優れたPDモデルが無く、治療開発から大きく遅れている。我々は変異αシヌクレイン(α syn)fibrilを用い、リン酸化αsyn凝集、神経細胞障害、運動機能低下を認める新規PDモデルマウスを作成し報告した。PDなど神経変性疾患では、炎症性サイトカインとミクログリアの活性化が神経変性に関与すると考えられている。我々はこの新規PDモデルマウスを使用し、ミクログリアの活性化がαsynの伝播、凝集に関与する分子機構を解明することを目的とする。この分子機構を解明することで、疾患修飾薬などの新規薬剤の臨床応用が推進されることが期待される。今まで野生型マウス黒質にG51D αsyn fibrilを投与し、ミクログリアの状態、分布等を経時的に病理学的手法で解析を行った。またG51D αsyn fibrilを ASC(apoptosis-associated speck-like protein containing caspase recruitment domain)ノックアウトマウスの黒質に投与した。ASCはNLRP3インフラマソームと呼ばれる複合体を形成して、プロテアーゼCaspase-1を介した炎症性サイトカインIL-1βやIL-18の成熟と産生を誘導する(Misawa T, et al. Nat Immunol. 2013)。その為、ASCノックアウトマウスではミクログリアの活性化や炎症性サイトカイン産生誘導が抑制される。このG51D αsyn fibril-ASCノックアウトマウス脳での黒質DA神経細胞死、αsyn凝集体形成、ミクログリアの状態と分布を経時的に病理学的手法で解析を行った。現在、G51D αsyn fibrilを投与したASC ノックアウトマウスと野生型マウスにリポポリサッカライド(LPS)投与することで炎症を誘導し、黒質DA神経細胞死、αsyn凝集体形成、ミクログリアの状態と分布の比較検討を行っている。

In the treatment research of PD, the problem points and pathological changes are reflected in the treatment development of PD. We report on the use of different α-syn-1, α-1, α-syn-1, α-syn-1, α-1, α-syn PD is a neurodegenerative disease, inflammatory disease, neurodegenerative disease, neurodegenerative disease, and neurodegenerative disease. The new regulation is aimed at understanding the molecular mechanisms involved in the activation of α-syn and aggregation. The molecular mechanism of this disease is understood, and the clinical application of new drugs for disease modification is expected to advance. The present wild-type protein G51D αsyn fibril is analyzed by pathological methods when it is injected, distributed, etc. G51D αsyn fibril ASC(aposis-associated speck-like protein containing caspase recruitment domain) ASC induces the formation of NLRP3 protein and the maturation of IL-1β and IL-18 by regulating Caspase-1 (Misawa T, et al. Nat Immunol. 2013). For example, ASC can activate or inhibit inflammatory cells. G51D αsyn fibril-ASC analysis of neuronal cell death, αsyn aggregate formation, distribution and pathological methods Now, G51D αsyn fibril administration with ASC can induce inflammation, black DA neuronal cell death, αsyn aggregate formation, and a comparative study of the status and distribution of G51D α syn fibril.