線維化αシヌクレイン受容体を標的とした新規シヌクレイノパチー治療法の開発

开发针对纤维化 α-突触核蛋白受体的新型突触核蛋白病治疗方法

• 批准号: 20K07896
• 负责人: 長谷川 隆文
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07896/
• 关键词: パ－キンソン病; αシヌクレイン; sortilin; Lewy小体; GCI; エンドサイトーシス; 受容体; プリオン様伝播; エンドソーム; 凝集タンパク; 疾患修飾療法; パーキンソン病; 線維; プリオン伝播; 膜タンパク; 網羅的解析; シヌクレイノパチー; αシヌクレイン受容体; 進行抑制治療

前年度までにHEK293細胞で確認した、 (1) 神経・オリゴデンドログリア細胞に高発現するsortilinが、線維化αSYNと特異的かつ強固に結合を示す事、(2) 線維化αSYNの細胞内への取り込みは細胞表面のsortilin発現量に依存し、(3) 線維化αSYNはsortilinのエンドサイトーシスと協調して細胞内へ取り込まれ、初期・後期エンドソームへ輸送される事、また(4) sortilin細胞外のten conserved cysteines (10CC)ドメインが線維化αSYNとの結合部位であること、そして(5) 10CCドメイン特異的抗体による前処理が線維化αSYN取り込みを有意に抑制することを踏まえ、これらの実験の再現性をラットPC12ドパミン神経細胞およびラット大脳初代培養細胞で検討し、同様の結果を得ることが出来た。さらに、sortilinがシヌクレイノパチー脳内の細胞内封入体（Lewy小体、GCI）にリン酸化αSYNと供に存在する事実を踏まえ、パ－キンソン病 (PD)、incidental Lewy body disease (ILBD) 患者の中脳黒質ドパミンニューロン公開トランスクリプトームデータを用い、PD Braak病理ステージ毎のsortilin発現量を比較した。Braakの病理学的病期分類によると、PDのLB病理は脳幹下部から吻部に向かって進行すると考えられているが、興味深いことに、中脳黒質ドパミンニューロンにおけるsortilinの発現量は、LB病態が中脳に達したBraakステージ3では、それ以前（ステージ1、2）およびそれ以降（ステージ4）よりも高い傾向にあった。以上の結果から、sortilinを介したエンドサイトーシス経路でのカーゴ輸送が、in vivoにおいてもシヌクレイノパチーの病態プロセスに関与している可能性が示唆された。

In the past year, HEK293 cells have been identified as: (1) high expression of sortilin in neurons, linear αSYN and specific strong binding;(2) intracellular uptake of linear α SYN is dependent on sortilin production on the cell surface;(3) intracellular uptake of linear αSYN is coordinated with sortilin production; Early and late stages of transport,(4) sortilin extracellular ten conserved cysteines (10CC),(5) 10 CC,(6) 10 CC,(7) 10 CC,(8) 10 CC,(9) 10CC,(10) 10CC,(1 The reproducibility of the results was determined by PC12 and the results were obtained from the primary culture cells. In addition, sortilin is present in intracellular enclosures (Lewy bodies, GCI) in patients with Lewy body disease (PD) and incident Lewy body disease (ILBD). Sortilin levels in patients with PD Braak pathology are compared. Pathological classification of Braak, LB Pathology of Braak The above results show the possibility of the transmission of the virus in vivo and the transmission of the virus in vivo.

项目成果

αシヌクレイン

α-突触核蛋白

• DOI: 10.14931/bsd.9486
• 发表时间: 2020
• 期刊: 脳科学辞典
• 作者: Aya Ikeda;Manabu Funayama;Mari Yoshida;Kenya Nishioka et al.;宮島美穂;長谷川隆文
• 通讯作者: 長谷川隆文

蛋白凝集・伝播メカニズムからみたレビー小体病の多様性

从蛋白质聚集和传播机制角度观察路易体疾病的多样性

• 发表时间: 2022
• 作者: Matsubara Toshio;Chen Chong;Hirotsu Masako;Watanuki Toshio;Harada Kenichiro;Watanabe Yoshifumi;Matsuo Koji;Nakagawa Shin;長谷川 隆文
• 通讯作者: 長谷川 隆文

記念講演：「ここまでわかったパーキンソン病ー診療・研究の最前線」

纪念讲座：《迄今为止我们对帕金森病的了解——医学治疗和研究的前沿》

• 发表时间: 2021
• 作者: Ryota Kobayashi ;Tadaho Nakamura;Fumito Naganuma;Ryuichi Harada;Daichi Morioka;Masafumi Kanoto;Shozo Furumoto;Yukitsuka Kudo;Takanobu Kabasawa;Koichi Otani;Mitsuru Futakuchi ;Shinobu Kawakatsu;Nobuyuki Okamura;長谷川隆文
• 通讯作者: 長谷川隆文

Annual Review 神経 2022

2022 年神经病学年度回顾

• 发表时间: 2022
• 作者: Matsubara Tomoyasu;Saito Yuko;Kurashige Takashi;Higashihara Mana;Hasegawa Fumio;Ogasawara Masashi;Iida Aritoshi;Nishino Ichizo;Adachi Tadashi;Kubota Akatsuki;Murayama Shigeo;鈴木則宏
• 通讯作者: 鈴木則宏

パーキンソン病治療の進歩：α-synuclein凝集・伝播を標的としたPD疾患修飾療法開発の現況.

帕金森病治疗进展：针对 α-突触核蛋白聚集和传播的帕金森病缓解疗法的发展现状。

• 发表时间: 2021
• 作者: 増田曜章;安東由喜雄;長谷川隆文
• 通讯作者: 長谷川隆文