線維化αシヌクレイン受容体を標的とした新規シヌクレイノパチー治療法の開発

开发针对纤维化 α-突触核蛋白受体的新型突触核蛋白病治疗方法

• 批准号: 20K07896
• 负责人: 長谷川 隆文
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07896/
• 关键词: パ－キンソン病; αシヌクレイン; sortilin; Lewy小体; GCI; エンドサイトーシス; 受容体; プリオン様伝播; エンドソーム; 凝集タンパク; 疾患修飾療法; パーキンソン病; 線維; プリオン伝播; 膜タンパク; 網羅的解析; シヌクレイノパチー; αシヌクレイン受容体; 進行抑制治療

前年度までにHEK293細胞で確認した、 (1) 神経・オリゴデンドログリア細胞に高発現するsortilinが、線維化αSYNと特異的かつ強固に結合を示す事、(2) 線維化αSYNの細胞内への取り込みは細胞表面のsortilin発現量に依存し、(3) 線維化αSYNはsortilinのエンドサイトーシスと協調して細胞内へ取り込まれ、初期・後期エンドソームへ輸送される事、また(4) sortilin細胞外のten conserved cysteines (10CC)ドメインが線維化αSYNとの結合部位であること、そして(5) 10CCドメイン特異的抗体による前処理が線維化αSYN取り込みを有意に抑制することを踏まえ、これらの実験の再現性をラットPC12ドパミン神経細胞およびラット大脳初代培養細胞で検討し、同様の結果を得ることが出来た。さらに、sortilinがシヌクレイノパチー脳内の細胞内封入体（Lewy小体、GCI）にリン酸化αSYNと供に存在する事実を踏まえ、パ－キンソン病 (PD)、incidental Lewy body disease (ILBD) 患者の中脳黒質ドパミンニューロン公開トランスクリプトームデータを用い、PD Braak病理ステージ毎のsortilin発現量を比較した。Braakの病理学的病期分類によると、PDのLB病理は脳幹下部から吻部に向かって進行すると考えられているが、興味深いことに、中脳黒質ドパミンニューロンにおけるsortilinの発現量は、LB病態が中脳に達したBraakステージ3では、それ以前（ステージ1、2）およびそれ以降（ステージ4）よりも高い傾向にあった。以上の結果から、sortilinを介したエンドサイトーシス経路でのカーゴ輸送が、in vivoにおいてもシヌクレイノパチーの病態プロセスに関与している可能性が示唆された。

直到上一年，在HEK293细胞中确认了以下几个细胞：（1）在神经和少突胶质细胞中高度表达的sortilin表现出特定而牢固的结合与纤维化αSyn的结合，（2）纤维化αsy的纤维化量均取决于纤维化量的纤维化量，依赖于纤维化的量，均取决于细胞表面的量（3）（3）（3）（3）（3）（3）（3）（3） （4）（4）在Trosilin细胞以外的十个保存的半胱氨酸（10CC）结构域是纤维化αSyn的结合位点，并且（5）鉴于具有10CC域的特异性抗体的实现，（5），将十个半胱氨酸（10cc）结构均与这些实现的实验性降低，（5）在大鼠PC12多巴胺神经元和大鼠脑原发性培养细胞中进行了检查，并获得了相似的结果。此外，基于以下事实：在大脑中的细胞内包含体（Lewy身体，GCI）中存在，我们使用来自帕克森氏病（PD）患者（PD）患者（PD）患者中的中脑NIGRA多巴胺神经元的已发表的转录组在病理学的每个阶段比较了托氨基蛋白的表达水平。根据Braak的病理分期，人们认为PD中的LB病理学从下脑干到鼻子，但有趣的是，在Braak第3阶段中，NIGRA多巴胺神经元中静脉内骨中的Tortilin的表达水平往往更高，而LB病理学则比以前的Midbrain（比以前的（STAIGS 1，2，2）和4）（4）。这些结果表明，通过内吞作用途径通过Tortilin通过Tortilin运输也可能参与体内突触性核酸的病理过程。

项目成果

神経治療学 パ－キンソン病疾患修飾療法開発の現況

神经治疗科学：帕金森病疾病缓解疗法的发展现状

• 发表时间: 2022
• 作者: 新山 竣一;上野 祐司;宮元 伸和;平 健一郎;木島 千景;服部 信孝;江頭優佳，岡田俊;長谷川 隆文
• 通讯作者: 長谷川 隆文

パーキンソン病治療の進歩：α-synuclein凝集・伝播を標的としたPD疾患修飾療法開発の現況.

帕金森病治疗进展：针对 α-突触核蛋白聚集和传播的帕金森病缓解疗法的发展现状。

• 发表时间: 2021
• 作者: 増田曜章;安東由喜雄;長谷川隆文
• 通讯作者: 長谷川隆文

αシヌクレイン

α-突触核蛋白

• DOI: 10.14931/bsd.9486
• 发表时间: 2020
• 期刊: 脳科学辞典
• 作者: Aya Ikeda;Manabu Funayama;Mari Yoshida;Kenya Nishioka et al.;宮島美穂;長谷川隆文
• 通讯作者: 長谷川隆文

記念講演：「ここまでわかったパーキンソン病ー診療・研究の最前線」

纪念讲座：《迄今为止我们对帕金森病的了解——医学治疗和研究的前沿》

• 发表时间: 2021
• 作者: Ryota Kobayashi ;Tadaho Nakamura;Fumito Naganuma;Ryuichi Harada;Daichi Morioka;Masafumi Kanoto;Shozo Furumoto;Yukitsuka Kudo;Takanobu Kabasawa;Koichi Otani;Mitsuru Futakuchi ;Shinobu Kawakatsu;Nobuyuki Okamura;長谷川隆文
• 通讯作者: 長谷川隆文

蛋白凝集・伝播メカニズムからみたレビー小体病の多様性

从蛋白质聚集和传播机制角度观察路易体疾病的多样性

• 发表时间: 2022
• 作者: Matsubara Toshio;Chen Chong;Hirotsu Masako;Watanuki Toshio;Harada Kenichiro;Watanabe Yoshifumi;Matsuo Koji;Nakagawa Shin;長谷川 隆文
• 通讯作者: 長谷川 隆文