線維化αシヌクレイン受容体を標的とした新規シヌクレイノパチー治療法の開発

开发针对纤维化 α-突触核蛋白受体的新型突触核蛋白病治疗方法

• 批准号: 20K07896
• 负责人: 長谷川 隆文
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07896/
• 关键词: パ－キンソン病; αシヌクレイン; sortilin; Lewy小体; GCI; エンドサイトーシス; 受容体; プリオン様伝播; エンドソーム; 凝集タンパク; 疾患修飾療法; パーキンソン病; 線維; プリオン伝播; 膜タンパク; 網羅的解析; シヌクレイノパチー; αシヌクレイン受容体; 進行抑制治療

前年度までにHEK293細胞で確認した、 (1) 神経・オリゴデンドログリア細胞に高発現するsortilinが、線維化αSYNと特異的かつ強固に結合を示す事、(2) 線維化αSYNの細胞内への取り込みは細胞表面のsortilin発現量に依存し、(3) 線維化αSYNはsortilinのエンドサイトーシスと協調して細胞内へ取り込まれ、初期・後期エンドソームへ輸送される事、また(4) sortilin細胞外のten conserved cysteines (10CC)ドメインが線維化αSYNとの結合部位であること、そして(5) 10CCドメイン特異的抗体による前処理が線維化αSYN取り込みを有意に抑制することを踏まえ、これらの実験の再現性をラットPC12ドパミン神経細胞およびラット大脳初代培養細胞で検討し、同様の結果を得ることが出来た。さらに、sortilinがシヌクレイノパチー脳内の細胞内封入体（Lewy小体、GCI）にリン酸化αSYNと供に存在する事実を踏まえ、パ－キンソン病 (PD)、incidental Lewy body disease (ILBD) 患者の中脳黒質ドパミンニューロン公開トランスクリプトームデータを用い、PD Braak病理ステージ毎のsortilin発現量を比較した。Braakの病理学的病期分類によると、PDのLB病理は脳幹下部から吻部に向かって進行すると考えられているが、興味深いことに、中脳黒質ドパミンニューロンにおけるsortilinの発現量は、LB病態が中脳に達したBraakステージ3では、それ以前（ステージ1、2）およびそれ以降（ステージ4）よりも高い傾向にあった。以上の結果から、sortilinを介したエンドサイトーシス経路でのカーゴ輸送が、in vivoにおいてもシヌクレイノパチーの病態プロセスに関与している可能性が示唆された。

Before the annual ま で に HEK293 cells で confirm し た, (1) god 経 オ リ ゴ デ ン ド ロ グ リ ア cells に high 発 now す る sortilin が, line d alpha SYN と specific か つ strong に combining を す thing, (2) Line dimensions of alpha SYN の intracellular へ の take り 込 み は cell surface の sortilin 発 に dependent し now quantity, (3) d alpha SYN は sortilin の エ ン ド サ イ ト ー シ ス と coordination し て intracellular へ take り 込 ま れ, early late エ ン ド ソ ー ム へ conveying さ れ ま る things た (4) sortilin extracellular <s:1> conserved cysteines (10CC)ドメ が が line maintenance αSYNと <s:1> binding sites である て と, そ て て(5) 10 cc ド メ イ ン specific antibody に よ る 処 principle of が line dimensions before alpha SYN take り 込 み を intentionally に inhibit す る こ と を tread ま え, こ れ ら の be 験 の reproducibility を ラ ッ ト PC12 ド パ ミ ン god 経 cells お よ び ラ ッ ト big 脳 original culture cell で beg し 検, with others in the result of の を る こ と が た. さ ら に, sortilin が シ ヌ ク レ イ ノ パ チ ー 脳 の inside the photosensitive cells into the body (small Lewy body, GCI) に リ ン acidification alpha SYN と exist for に す る things be tread を ま え, パ キ ン ソ ン disease (PD), incidental Lewy body diseases (ILBD) Patient 脳 の black mass ド パ ミ ン ニ ュ ー ロ ン public ト ラ ン ス ク リ プ ト ー ム デ ー タ を い, PD pathological ス Braak テ ー ジ their の sortilin 発 quantity を now compare し た. Braak の pathology classification of disease period に よ る と, PD の LB pathologic は 脳 dry bottom か ら に to kiss department か っ て in す る と exam え ら れ て い る が, deep interest い こ と に, 脳 in black mass ド パ ミ ン ニ ュ ー ロ ン に お け る sortilin の 発 now は, LB in pathological が 脳 に da し た Braak ス テ ー ジ 3 で は, そ れ to Before (ステ ステ ジ ジ1, 2) およびそれ and after (ステ ステ ジ ジ4) よ high ステ tendency にあった. の above results か ら, sortilin を interface し た エ ン ド サ イ ト ー シ ス 経 road で の カ ー ゴ conveying が, the in vivo に お い て も シ ヌ ク レ イ ノ パ チ ー の pathological プ ロ セ ス に masato and し て い が る possibility in stopping さ れ た.

项目成果

αシヌクレイン

α-突触核蛋白

• DOI: 10.14931/bsd.9486
• 发表时间: 2020
• 期刊: 脳科学辞典
• 作者: Aya Ikeda;Manabu Funayama;Mari Yoshida;Kenya Nishioka et al.;宮島美穂;長谷川隆文
• 通讯作者: 長谷川隆文

蛋白凝集・伝播メカニズムからみたレビー小体病の多様性

从蛋白质聚集和传播机制角度观察路易体疾病的多样性

• 发表时间: 2022
• 作者: Matsubara Toshio;Chen Chong;Hirotsu Masako;Watanuki Toshio;Harada Kenichiro;Watanabe Yoshifumi;Matsuo Koji;Nakagawa Shin;長谷川 隆文
• 通讯作者: 長谷川 隆文

記念講演：「ここまでわかったパーキンソン病ー診療・研究の最前線」

纪念讲座：《迄今为止我们对帕金森病的了解——医学治疗和研究的前沿》

• 发表时间: 2021
• 作者: Ryota Kobayashi ;Tadaho Nakamura;Fumito Naganuma;Ryuichi Harada;Daichi Morioka;Masafumi Kanoto;Shozo Furumoto;Yukitsuka Kudo;Takanobu Kabasawa;Koichi Otani;Mitsuru Futakuchi ;Shinobu Kawakatsu;Nobuyuki Okamura;長谷川隆文
• 通讯作者: 長谷川隆文

Annual Review 神経 2022

2022 年神经病学年度回顾

• 发表时间: 2022
• 作者: Matsubara Tomoyasu;Saito Yuko;Kurashige Takashi;Higashihara Mana;Hasegawa Fumio;Ogasawara Masashi;Iida Aritoshi;Nishino Ichizo;Adachi Tadashi;Kubota Akatsuki;Murayama Shigeo;鈴木則宏
• 通讯作者: 鈴木則宏

パーキンソン病治療の進歩：α-synuclein凝集・伝播を標的としたPD疾患修飾療法開発の現況.

帕金森病治疗进展：针对 α-突触核蛋白聚集和传播的帕金森病缓解疗法的发展现状。

• 发表时间: 2021
• 作者: 増田曜章;安東由喜雄;長谷川隆文
• 通讯作者: 長谷川隆文