リポ多糖の前投与がミクログリアを介した抑うつ症状の発症を抑制するメカニズムの研究

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2021年度は、うつ病の病態メカニズムとして指摘されている視床下部-下垂体-副腎系の異常を再現した、コルチコステロン投与モデルを対象に、リポ多糖の事前投与による精神症状発症予防効果を検討した。コルチコステロン投与モデルマウスは、ガラス玉覆い隠し試験において埋めるガラス玉の数が対照マウスと比較して有意に増加し、不安の上昇が示唆された。このモデルマウスに対してリポ多糖の事前投与を行ったところ、コルチコステロン投与を行っても、ガラス玉覆い隠し試験における埋めるガラス玉の数は対照マウスと有意差がなく、視床下部-下垂体-副腎系の異常を介した精神症状発症に対しても、脳内免疫系のコントロールによる発症予防が有効であることが示された。生化学的な知見を得るために、行動実験後のマウスから脳を摘出し、RNA抽出した。抽出したRNAからcDNAを合成し、リアルタイムPCRによる遺伝子発現解析を行った。その結果、自然免疫系の活性制御に関わるトル様受容体4（TLR4）遺伝子の発現が、対照群と比較して、コルチコステロンを投与されたマウスが上昇していた。また、リポ多糖の事前投与を行っておくと、コルチコステロン投与による発現上昇が抑制された。このことから、事前投与の不安症状発症予防効果のメカニズムとして、自然免疫伝達経路のメンテナンス効果が示唆された。また、2022年度に行う、精神症状の病態形成におけるミクログリアの寄与を確認する目的で、PLX3397投与によるミクログリアを消去（Elmore et al., 2014)したマウスを用いるが、本年度はその予備的検討として、ミクログリア消去が安定的に行えることを確認した。結果として、再現性をもって安定的にミクログリアの消去が可能であることが確認された。